Правильная терапия муковисцидоза - основа качественной жизни ваших детей

Книга Дыхание соли: смертельная генетическая болезнь, новая эра в науке, пациенты и семьи, которые навсегда изменили медицину (Bijal P. Trivedi)

Книга Дыхание соли: смертельная генетическая болезнь, новая эра в науке, пациенты и семьи, которые навсегда изменили медицину (Bijal P. Trivedi)

По просьбам многих родителей детей больных муковисцидозом размещаем данную книгу. Выражаем благодарность родителям, представившим перевод книги.

Книгу можно скачать здесь

Содержание

Пролог

Часть 1

1. Привет, Джоуи. 1974 год.

2. План Лечения. 1974 год.

3. Случай 44: Детская Больница, Нью-Йорк. 1935 год.

4. Новая Болезнь. 1936-1937 гг.

5. Болезнь Равных Возможностей. 1938-1942 гг.

6. Рождество. Возвращение Домой, 1974-1977 гг.

7. Тест На Пот. 1943-1960 гг.

8. Племя отчаявшихся родителей. 1950-1955 гг.

9. Урок полиомиелита.1955-1960 гг.

10. Реестр. 1960-1966 гг.

11. Психотерапевт.1977 год.

12. Болезнь. В поисках идей. 1964-1980 гг.

13. Киллер приходит. 1979-1982 гг.

14. Соль и вода. 1970-1981 гг.

15. Соленый Мальчик. 1981-1983 гг.

16. Рождение адвоката. 1984 г.

17. Один из многих. 1978-1984 гг.

Часть 2

18. Охотники за генами.1980-1984 гг.

19. Счастливое Число Семь. 1984-1985 гг.

20. Кейт.1986 г.

21. Экранировать или не экранировать новорожденных? 1985 г.

22. Мичиган. 1985 г.

23. Долгое прощание Джоуи. 1986 г.

24. Безумная Погоня. 1987 г.

25. Ген. 1989 год.

26. Жидкий, как вода. 1989-1994 гг.

27. Венчурная Филантропия-Финансирование. Разработки лекарств.1977-1999 гг.

28. Ген – это лекарство. 1989-1991 гг.

29. Трансформация легких. 1992-1993 гг.

30. Первые испытания на людях. 1993-1995 гг.

31. Кривая Билла.1996-1997 гг.

Часть 3

32. Фонд Джоуи. 1989-1999 гг.

33. Сеть по разработке терапевтических препаратов. 1997-1998 гг.

34. Аврора. 1998-1999 гг.

35. Ворота открыты. 1987-2000 гг.

36. Сказка о четырех семьях – CF в новом тысячелетии. 1999-2005 гг.

37. Поглощение.2001 г.

38. Getting the Band Together. 2001-2003 гг.

39. Плати за игру. 2002-2004 гг.

40. Молекулярные архитекторы Vertex West.  2004-2005 гг.

41. Крыса человеку. 2003-2004 гг.

42. Рождественский Подарок. 2004-2005 гг.

43. Счастливая Четверка.2005-2007 гг.

44. Швейцар открывает эру генетической медицины. 2007-2008 гг.

45. Срыв. Осень 2008 года

46. Дегустация, как у среднестатистических людей. 2010-2012 гг.

47. Вехи к излечению. 2004-2015 гг.

48. Борьба с распространенной мутацией. 2004-2013 гг.

49. Какая у вас мутация? 2013-2014 гг.

50. Мать всех сделок. 2014 гг.

51. Очень личные клинические испытания. 2012-2017 гг.

52. Тройка. 2015-2017 гг.

53. Финишная прямая.2018 г.

54. Остатки. 2015-2020 гг.

55. Новое Поколение. 2017-2020 гг.

Эпилог. 2019-2020 гг.

Благодарная история Фонда муковисцидоза и CF Science and Drug Discovery.

Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом, 1940-2017 гг.

Пока я дышу, надеюсь.

Пролог

Не так уж часто журналисту выпадает возможность вести хронику революции – не единичного открытия или постепенного прогресса, а подлинного морского изменения в науке и медицине, – и все это в реальном времени.

Когда в 2012 году мне поручили написать статью для журнала Discover о том, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США назвало “прорывную терапию” для лечения муковисцидоза, я думал, что история проста: редкая и смертельная болезнь, многообещающий новый препарат и светлое будущее для тысяч страдающих детей. Но через несколько месяцев я понял, что то, что я увидел в начале, было лишь верхушкой айсберга. Эта история была гораздо глубже. Гораздо более особенной. И имела последствия, которые простирались далеко за пределы этой болезни.

Муковисцидоз, или CF, является фатальным наследственным заболеванием легких, которое однажды убило почти каждого ребенка, родившегося с ним до их первого дня рождения. Болезнь разрушает поджелудочную железу и наполняет легкие жертвы густой, удушливой слизью, которая лишает их воздуха и позволяет бактериальным инфекциям процветать и разрушать их дыхательные пути. И это одно из немногих состояний, которое вызывает чрезвычайно соленый пот. Люди с CF испытывают трудности с извлечением питательных веществ из пищи, которую они едят, но в конечном счете именно легочные инфекции убивают. Это недавно одобренное лекарство было первым лечением, которое устранило основную причину болезни.

Как и большинство студентов, когда-либо посещавших курс биологии, я слышал о муковисцидозе. Он описан во вступительных текстах как наиболее распространенное генетическое заболевание среди кавказцев и представлен в качестве примера заболевания, вызванного мутацией в одном гене. Одна копия мутировавшего гена муковисцидоза делает человека “носителем” –бессимптомным носителем смертельного генетического груза. Если у двух носителей есть ребенок, есть один шанс из четырех, что ребенок унаследует плохую копию от каждого родителя и родится с болезнью. И, хотя сама болезнь встречается редко, поражая только 30 000 человек в США, один из двадцати девяти кавказцев и один из тридцати пяти американцев являются носителями.

В 1989 году, когда я еще учился в колледже, ученые выявили мутацию гена, вызывающую муковисцидоз. Все ожидали, что за этим последует исцеление. Но этого не произошло. Усилия по разработке методов лечения увяли. Родители были злы и разочарованы, их надежды были разбиты, и им ничего не оставалось, кроме как видеть, как умирают их дети. А к середине 1990-х годов муковисцидоз был признан неизлечимым.

Этот прогноз, казалось, был отменен, по крайней мере для некоторых, с одобрением FDA в 2012 году нового препарата «Kalydeco». Я обнаружил, что развитие «Kalydeco» стало возможным, благодаря тому, что поначалу оно не было оплачено деньгами акционеров или инвестициями корпоративных гигантов. Вместо этого некоммерческий фонд муковисцидоза, базирующийся в Бетесде, штат Мэриленд, каким-то образом получил сотни миллионов долларов для поддержки своего самого раннего развития.

Одним из героев, ответственным за этот поток финансовой поддержки, был Джо О’Доннелл. Он возглавил амбициозную кампанию по сбору более четверти миллиарда долларов от благотворительных пожертвований, которые фонд затем инвестировал в компанию под названием «Vertex Pharmaceuticals» для разработки лекарства. Эта новая стратегия, получившая название “венчурная филантропия”, была первым случаем, когда некоммерческая организация здравоохранения использовала этот подход для создания лекарства с нуля.

В Бостоне Джо О’Доннелл – легенда. Наполовину ирландец, наполовину итальянец, он родился в суровом рабочем городке Эверетт, всего в пяти милях от центра города. Его отец был чемпионом по боксу «в золотых перчатках», работающим полицейским, а мать – домохозяйкой. Джо О’Доннелл учился в Гарвардском колледже, где был звездой футбола и бейсбола, потом он в университетской школе бизнеса, а затем стал богатым, влиятельным бизнесменом и филантропом, который мог собрать огромные суммы с помощью прикосновения Мидаса. Это то, что он сделал для Фонда муковисцидоза, и то, что он продолжает делать.

Но самое главное в этой истории то, что Джо – отец. Его первый ребенок, сын по имени Джоуи, умер от муковисцидоза в 1986 году, когда ему было всего двенадцать лет.

В мае 2012 года, чтобы завершить свое исследование для статьи в журнале, я полетел в Бостон, чтобы взять интервью у Джо О’Доннелла и его жены Кэти. Я договорился встретиться с ними в штаб-квартире одной из многочисленных компаний Джо. Его давняя помощница Дженис провела меня в конференц-зал с потрясающим видом на Бостон и реку Чарльз. Подоконник был уставлен яркими кеглями для боулинга с надписью “Фонд Джоуи”.

Джо был внушительной фигурой: высокий и коренастый, он заполнил дверной проем, когда входил в комнату; у него был румяный цвет лица и бледно-голубые глаза ирландца, но его бурное приветствие свидетельствовало о его итальянской родословной. Кэти, ирландская американка, была миниатюрной и элегантной, с голубыми глазами и  серебристо-белокурой стрижкой, обрамлявшей ее высокие розовые скулы. Она была полна искрящегося тепла, сжимала мою руку и улыбалась, пока мы сидели.

Наш разговор начался с Джоуи.

Пока мы сидели вместе, Джо и Кэти делились богатой и очень личной историей своего любимого сына и двенадцати бесценных лет, проведенных с ним. Они рассказывали много теплых, смешных и радостных случаев о маленьком мальчике, который выжимал максимум из каждого мгновения своей короткой жизни. Чего я не ожидала, так это того, что они откроются и поделятся откровенными, жесткими подробностями своего испытания, о том, как болезнь постепенно украла их ребенка, и их последних минутах с Джоуи. Кэти не выдержала. Джо протянул ей салфетки, его подбородок сморщился, а глаза наполнились слезами, когда он поделился заключением истории, когда Кэти уже не смогла говорить. Я не была готова к собственным слезам: как мать двоих детей, я была глубоко тронута их описанием страданий Джоуи. Даже спустя двадцать шесть лет, я видел, что потеря ребенка все еще была открытой раной для них.

И все же они не были убиты горем. Они все еще вкладывали душу и энергию в сбор средств на лечение муковисцидоза. Когда я спросил их об этом, они сказали мне, почему они так глубоко вкладываются в это дело. Я узнал эпическую сагу о сообществе родителей, пациентов и добровольцев, некоторые из которых провели более шестидесяти пяти лет, защищая эту болезнь, и борясь за ее излечение. О’Доннеллы рассказывали мне истории о тупоголовых ученых и генеральных директорах, которые отказывались уходить, пока не проведут лечение пациентов. Я слышал о том, как Фонд муковисцидоза и «Vertex» совместно запустили революцию персонализированной медицины, в которой лекарства разрабатываются для соответствия индивидуальным мутациям пациентов, и о совершенно новых классах лекарств, изобретенных учеными компании. И Джо объяснил инновационную модель фонда – для финансирования разработки методов лечения болезни, которая когда-то считалась смертным приговором.

Когда я вышел из конференц-зала, мой мозг был в огне. В течение следующих трех дней он не успокаивался. Муковисцидоз дал мне новую линзу, через которую я мог наблюдать прогресс медицины. Она стала убедительной иллюстрацией силы пропаганды интересов пациентов. И, возможно, самым захватывающим было то, что новые типы лекарств, разработанные в рамках партнерства между фондом и «Vertex», и стратегия для этого, сделали этот процесс тестовым случаем и для других заболеваний. Я понял, что в ближайшие десятилетия уроки муковисцидоза могут быть полезны миллионам людей, страдающих как редкими заболеваниями, такими как мышечная дистрофия Дюшенна, так и распространенными, такими как рак и болезнь Альцгеймера.

После трех бессонных ночей я написал страстную мольбу О’Доннеллам, объяснив, почему я хочу рассказать их историю в книге, и почему это так важно. Они пригласили меня в Бостон через несколько недель, чтобы поговорить о том, что будет включать в себя эта работа, и сколько времени займет – как для них, так и для меня. Затем они согласились, и Джо заключил сделку так же, как он делал это с большинством своих деловых партнеров –не с адвокатами и контрактами, а с рукопожатием.

Когда я начал работать над этой историей, был один препарат, меняющий правила игры  – «Kalydeco», который работал для 4 процентов пациентов с муковисцидозом. Это была замечательная повесть, на написание которой, как я полагал, уйдет около трех лет. Чего я не ожидал, когда брал интервью у людей и начинал писать, так это того, как быстро будет развиваться наука «Vertex».

«Kalydeco» был только началом. По мере того, как я знакомился с биологами и химиками, семьями, сборщиками средств и руководителями Фонда CF, которые посвятили себя этой работе на протяжении десятилетий, было разработано и одобрено много лекарств. Тяжелобольные пациенты внезапно обрели новую надежду, поскольку лекарства, разработанные в соответствии с их мутациями, начали быстро трансформировать их здоровье.

Когда эта книга выходит в печать, существуют лекарства для 95 процентов всех пациентов с муковисцидозом. И борьба будет продолжаться до тех пор, пока не будет найдено лекарство для всех.

Эта встреча с О’Доннеллами в 2012 году положила начало моему семилетнему погружению в мир муковисцидоза, жизни тех, кого коснулась эта болезнь, и тех, кто борется за ее излечение. Дыхание и соль – это повествование не только о Джо и Кэти О’Доннелл и их сыне Джоуи, но и о геройском сообществе – родителей и пациентов, которые поражены этим заболеванием, врачей и ученых, которые разработали лекарства, меценатов, которые заплатили за них, и людей, которые имели силу, чтобы верить, что прогресс еще возможен. Я поражен их доверием – тому, чтобы разделить с ними их жизнь, и тронут их великодушием, гениальностью, стойкостью и силой.

Это их история – пока что.

* Эндрю Поллак, « F. D. A.» утверждает новое лекарство от муковисцидоза, New York Times, 1 февраля 2012 года.

Часть 1

Глава 1

Привет, Джоуи.  1974 год.

«Умная мать часто ставит диагноз лучше, чем плохой врач».

Август Бир, немецкий хирург

Джо и Кэти О’Доннелл, спотыкаясь, вышли из кабинета врача на широкую шумную больничную лестницу. Когда непрерывный поток медсестер и пациентов пронесся мимо них, они упали, рыдая. Это было 30 октября 1974 года, специалист Бостонской Массачусетской больницы только что подтвердил то, что Кэти знала уже пять месяцев: их маленький сын Джоуи тяжело болен.

1 мая 1974 года он родился на три недели раньше срока и весил шесть фунтов три унции; он выглядел в целом здоровым, хотя и немного маленьким. Но за четыре месяца, прошедшие с тех пор, как они привезли его домой, Джоуи «не преуспел» – таков врачебный вердикт для ребенка, который не набирает вес. Он задыхался, когда Кэти кормила его грудью, с сильным, мучительным кашлем, который разрывал кровеносные сосуды, покрывая его бледную кожу крошечными красными пятнами. Его частые, едкие испражнения были признаком того, что пища проскальзывает через его тело непереваренной, лишая его питательных веществ, необходимых для роста.

Кэти почти каждую неделю приносила Джоуи к их педиатру, и каждый раз он отмахивался от ее опасений. «Успокойтесь, – сказал он в первый раз, обнимая Кэти и выпроваживая ее из смотровой, – с Джоуи все в порядке. Иногда требуется некоторое время, чтобы ребенок научился хвататься и гулить». Когда она снова привела его на следующей неделе, он сказал ей, чтобы она отвезла его домой. «Тренируйтесь, миссис О’Доннелл. Это ваш первый ребенок. Он в порядке.»

Отчаявшись, что никаких улучшений не происходит, Кэти отвезла Джоуи в отделение неотложной помощи, где ее снова встретил тот же педиатр и сделал ей замечание: «Это уже входит в привычку,» – сказал он, погрозив ей пальцем, как маленькому ребенку.

Но Кэти стояла на своем. Измученная недосыпанием, она коротко и отрывисто сообщила ему, что Джо вечно голоден, что она кормит его каждый час, днем и ночью, и что он весит столько же, сколько в день своего рождения. Очевидно, он не получает никакого питания.

Доктор взглянул на ребенка, а затем встретился с ней взглядом. Кэти видела, что мужчина думает, что она в истерике. «Вероятно, Джоуи не нравится вкус твоего грудного молока. Переключитесь на смесь,” – он нацарапал рецепт, – попробуй эту марку».

Она недоверчиво уставилась на него. Кто слышал о ребенке, который не любит материнское молоко? Она выполняла рекомендации врача, но это не имело никакого значения: Джоуи кашлял кисло пахнущей рвотой после каждого кормления. Кэти изменила график кормления. Вставила другой сосок на бутылку и сдвинула угол, чтобы замедлить поток жидкости. Зачерпнула ложкой соевого молока и хлопьев в крошечный ротик. Но все, что она вливала, выходило наружу либо сразу же, либо когда он спал, и блевотина растекалась по его маленькому, нежному лицу. Потом что-то еще заставило Кэти вернуться в отделение неотложной помощи.

«Что тебя беспокоит на этот раз?» – спросила педиатр, как показалось Кэти, все более покровительственным тоном.

«Я беспокоюсь о точках,» – сказала она, указывая на крошечные ручки Джоуи. Они покрывали его тело. Она задрала ему рубашку. Все его тело было усеяно красными и коричневыми пятнами.

Доктор подошел ближе и прищурился. «Это веснушки, миссис О’Доннелл!» – воскликнул он, даже не пытаясь скрыть раздражения. Он пожурил ее за то, что она волнуется из-за точек, и отослал домой.

Но Кэти не оставалась дома с Джо. Она возвращалась несколько раз. Ее частые визиты в офис и телефонные звонки в течение следующих месяцев явно раздражали педиатра, и, хотя он отмахивался от ее беспокойства, он иногда делал анализ крови или выполнял основной осмотр Джоуи. Однажды он провел так называемый “тест на пот”. Кэти понятия не имела, что это такое, но продолжала верить в компетентность доктора, который заверил ее, что результаты были нормальными.

Вооружившись подгузниками, смесями и хлопьями, Джо и Кэти повсюду брали с собой сына в течение первых четырех месяцев. Когда неохотная Массачусетская весна уступила место лету, они показали своего прекрасного мальчика друзьям и семье, взяли его на Кейп-Код и на полупрофессиональные бейсбольные матчи его отца. Хотя Джоуи почти ничего не ел, того количества питательных веществ, которое он получал от неустанных усилий Кэти, было достаточно, чтобы поддерживать этого ясноглазого, жизнерадостного ребенка.

И все же подозрения Кэти не давали ей покоя. У ее невестки Мэри был сын, который родился через шесть недель после Джоуи, но он уже был тяжелее, набирая килограммы, в то время как Джоуи изо всех сил пытался набрать унции. Затем, утром 24 сентября, когда Джоуи было почти пять месяцев, приступ безжалостной рвоты отправил их обратно в больницу. На этот раз Джоуи осматривал другой врач. «Это не веснушки, миссис О’Доннелл. Это петехии, разбитые кровеносные сосуды, вызванные кашлем. Ваш сын очень болен.»

Кэти позвонила Джо из телефона – автомата в вестибюле больницы и поделилась новостями. «Доктор не знал, что случилось,» – сказала она ему. Серьезность и настойчивость оценки напугали ее, хотя она с облегчением услышала другое врачебное мнение, которое перекликалось с ее собственными страхами. Возможно, теперь они смогут понять, что же так мучает Джоуи.

Это была быстрая пятнадцатиминутная поездка от Гарвардской Школы Бизнеса, где Джо работал рекрутером для программ обучения руководителей, до Массачусетской больницы общего профиля в центре Бостона. Больница, известная в округе как Mass General, открылась в 1821 году и была первой больницей Новой Англии, предлагающей круглосуточную помощь широкой публике. Она стала учебным госпиталем Гарвардской Медицинской школы и местом многочисленных медицинских прорывов, включая первую публичную демонстрацию анестезии в 1846 году, первое использование рентгеновских лучей для диагностики пациентов в 1896году, и первое повторное прикрепление отрубленной конечности в 1962 году.

Джо и Кэти сидели рядом с кроваткой Джоуи на пятом этаже дома Винсента Бернхэма, где жили другие больные дети. Время от времени заглядывали врачи, чтобы оценить состояние Джоуи, и каждый заказывал один – два теста. К девяти вечера стало ясно, что в этот вечер они ничего не поймут. Медсестры уговаривали молодоженов пойти домой и поспать –Джоуи был в надежных руках. Но Кэти отказалась идти домой, настаивая, что не оставит ребенка. Она предпочла завернуться в одеяло и свернуться калачиком на полу рядом с кроваткой Джо, не желая упустить шанс поговорить с докторами, если они придут.

На следующее утро ответов по-прежнему не было. Джо видел по напряженному, измученному телу Кэти и покрасневшим глазам, что ее круглосуточное дежурство не было надежным; они сразу же согласились, что если Джоуи останется здесь на несколько ночей, пока врачи и медсестры будут подвергать его непостижимому множеству тестов, то Кэти и Джо будут сменяться, чтобы Кэти могла пойти домой и поспать.

Поскольку пребывание Джоуи затягивалось, Кэти приходила в больницу в шесть утра и оставалась там двенадцать часов; Джо приходил в шесть вечера и оставался до полуночи. Вместе они проводили по восемнадцать –  двадцать часов в день рядом с Джоуи, – но почти не виделись. Когда Джо возвращался домой, Кэти уже спала, а она уходила задолго до того, как он вставал.

Дни превратились в недели, и Кэти беспомощно наблюдала, как медсестры тыкают Джоуи, протыкая его иглой за иглой, пытаясь понять, что с ним не так. Широкий спектр симптомов Джоуи запутал его диагноз, потому что, помимо всего прочего, анализ мочи показал, что у Джоуи была врожденная вирусная инфекция, называемая цитомегаловирусом. Врачи знали, что вирус связан с малыми размерами при рождении, легочными инфекциями, потерей слуха и зрения, преждевременными родами, мышечной слабостью и судорогами. Но это не объясняло ни критического состояния Джоуи, ни постоянной сыпи.

Когда Джо приехал на четвертый день, он нашел Кэти расстроенной. Была допущена ошибка, и Джоуи дали не то лекарство в неподходящее время. Уставший, Джо схватил с края кроватки карту Джоуи и шумно пролистал ее, пытаясь понять, что было отмечено, кем и когда. Когда на обходе появился врач, Джо набросился на него и допрашивал целых пятнадцать минут, указывая на все то, что не было сделано для его сына. Когда доктор ушел, нахмурившись, Кэти крепко схватила Джо за руку и вывела в коридор.

«Послушай, сейчас это дом Джоуи, наш дом,» – резко сказала она. «Значит, мы не можем делать то, что ты только что сделал. Мы не можем входить и обвинять этих людей. Будут допущены ошибки. Это люди, и они работают на нашу сторону – вы можете оттолкнуть их. Я видела, как это происходит. Я хорошо к ним отношусь. Они мне нужны. И тебе они нужны, дурень ты этакий!»

Джо понял, что Кэти была права. Ему не  нравилось держать себя в руках, он привык командовать. Теперь Кэти говорила ему, что, когда дело касается Джоуи и его больницы, Джо должен остановиться. На следующий день он пришел с двумя огромными пакетами попкорна для медсестер.

Джоуи делил комнату с постоянно меняющейся и часто трагической каруселью других молодых пациентов. Одним из первых был ребенок, которого привезла сюда бедная мать – одиночка, приехавшая автостопом из штата Мэн. Врачи сказали ей, что ее ребенок слеп, и его мозг мертв. У некоторых детей отсутствовали конечности. Другие были худыми и лысыми – умирали от лейкемии. “По сравнению с ними, – думал Джо, – Джоуи выглядит неплохо. Возможно, он не так уж болен, как они думают.»

Дни тянулись, пока список возможных диагнозов врачей перескакивал с одной страшной болезни на другую. Спинной менингит. Лейкемия. После двух с половиной недель, проведенных на больничной койке, Джоуи, несомненно, был в лучшем состоянии здоровья, чем когда он приехал, но врачи все еще пребывали в тупике. 10 октября его отправили домой без окончательного диагноза. Антибиотики вылечили инфекцию мочевыводящих путей; он мало питался и прибавил в весе несколько унций. Врачи больше ничего не могли для него сделать. У Джоуи все еще были загадочные петехии, но в остальном он выглядел так, словно шел на поправку.

Десять дней спустя, 20 октября, Джоуи был вновь принят. Ему было уже почти шесть месяцев, а весил он всего восемь с половиной фунтов. Его снова рвало. Его тело было вялым и дряблым, кожа покрыта все более плотным слоем крапинок, и у него был ужасно воспаленный глаз. Доктор Дэвид Уолтон, детский офтальмолог, осмотрел Джоуи и обнаружил, что глаза его были сухими, что оставляло поверхность уязвимой для инфекции. А прозрачная защитная оболочка глаза – роговица – была мутной.

Доктор Уолтон заподозрил острую нехватку витамина А – самую распространенную причину слепоты во всем мире. Но после консультации с Кэти он обнаружил, что в рационе Джоуи не было недостатка в продуктах, богатых витамином А. Однако существовала и другая вероятность, которая, как знал Уолтон, была связана с такими проблемами со зрением –наследственное заболевание, особенно распространенное среди новоанглийцев ирландского происхождения.

Уолтон предложил проверить пот Джо. Кэти сказала ему, что это уже было сделано несколько месяцев назад, и результаты были нормальными. Но Уолтон знал, что этот тест часто проваливается неопытными врачами в маленьких больницах, и попросил переделать его в Mass General.

На следующий день, 21 октября, Кэти стояла у лифта, когда из него вышел молодой ординатор, ухаживавший за Джоуи. Тест на пот подтвердил подозрения Уолтона. У Джоуи был сильно соленый пот, как объяснил ординатор, – это признак наследственной и смертельной болезни, называемой муковисцидозом.

Кэти была в ужасе. Она никогда не слышала о муковисцидозе и понятия не имела, о чем говорит ординатор.

«Генетик больницы,  – сказал ординатор,  – может рассказать вам больше.»

Было чуть больше двух часов дня, когда Кэти, рыдая, позвонила Джо, – ее фирменный ирландский стоицизм трещал по швам. Джо сразу понял, что Кэти собирается сообщить что-то ужасное. Его жена была от природы спокойна, и ей пришлось изрядно понервничать. За все четыре года, что они были женаты, Джо редко видел, чтобы она плакала. Теперь она говорила бессвязно. Джо почувствовал, как пульс участился, когда он прижал ухо к трубке, пытаясь разобрать слова Кэти сквозь рыдания и шум больницы. Она была в истерике, и ее страх наполнил его паникой.

«Кистозный какой?» – спросил он. Он понятия не имел, о чем она говорит. Но он ухватился за единственное слово, которое понял: роковое.

Джо выскочил из кабинета и помчался в больницу, где сидела Кэти с раскрасневшимся от слез лицом. Джо держал ее, пока их не отвели в кабинет врача – генетика, где они узнали о судьбе Джо. Генетик, невысокий, с козлиной бородкой и темными волосами, пожал Джо руку, но едва кивнул Кэти. Он просмотрел записи Джоуи и, не глядя ни на одного из родителей, изложил факты быстро и с клинической точностью.

«Это генетическое заболевание, – сказал доктор, – каждый человек несет в себе две копии гена, который, будучи мутированным, вызывает муковисцидоз. Каждый из вас несет одну нормальную и одну мутировавшую версию этого гена, и каждый из вас дал своему сыну плохую копию. Он унаследовал это от вас обоих.»  И добавил: “Получение двух плохих копий – смертельно”.

Когда у двух носителей есть ребенок, в каждой беременности есть один шанс из четырех, что у ребенка будет CF.

Слова звучали искаженно и глухо, как будто разговор происходил под водой в далеком океане. По наследству? Ни Джо, ни Кэти не могли припомнить, чтобы кто-нибудь из их семьи умер молодым, и оба они были очень здоровы. До рождения Джоуи они никогда не переступали порог больницы.

Генетик продолжал свою скорострельную монотонную работу. «У детей с этим заболеванием кожа соленая. Они производят густую слизь, которая закупоривает дыхательные пути и способствует развитию тяжелых бактериальных инфекций, которые разрушают легкие и приводят к смерти. Средняя продолжительность жизни детей с этим заболеванием составляет пять лет. Но легкие вашего сына сильно повреждены. Он, наверное, и года не проживет, – сказал он и замолчал, – Скорее всего, он не выйдет из больницы. А если и выйдет, то ненадолго. Смерть вашего сына будет медленной и мучительной, – вы должны это знать”.  Джо почувствовал себя так, словно в него стреляют.

Сообщение было ясным: их ребенок умирает, и дальнейшие инвестиции Джо и Кэти будут бессмысленны. Оценка генетика не оставляла места для Надежды.

Вот и все. Всего через пятнадцать минут доктор вывел Джо и Кэти, потрясенных и дрожащих, из своего кабинета и закрыл дверь. Земля ушла у них из под ног. Их мечты о Джоуи, их совместная жизнь разбились вдребезги.

Детальное описание доктором будущего Джоуи превратило Джо –крепкого, шестифутового, 195-фунтового бывшего Гарвардского бейсболиста и футболиста – в безутешную, вздымающуюся массу горя. Они с Кэти рухнули на ближайшую лестничную клетку, ошеломленные, и, не обращая внимания на тех, кто спешил мимо них, обнимали друг друга и плакали.

Растерянность и недоумение были обычным явлением у родителей, чьи дети получили диагноз муковисцидоз. В 1974 году CF был загадкой даже для большинства врачей, которые, если и знали что-то, то немногим больше, чем просто как о смертельном генетическом заболевании.

Врачи не могли объяснить, почему некоторые случаи муковисцидоза были более тяжелыми, чем другие. Почему пациенты чувствуют соленый вкус, когда их целуют. Почему болезнь безжалостно унесла жизни одних детей до их пятилетия, в то время как другие прожили дольше. Генетическая медицина находилась в зачаточном состоянии. Никто еще не обнаружил генетической мутации, ответственной за возникновение муковисцидоза или любого другого заболевания. Инструменты для чтения и изучения ДНК, вырезания и склеивания генов только разрабатывались. И не было никакого генетического тестирования, пренатального или иного, на такие болезни, как эта. Даже если родители знали, что в их семье есть болезнь, не было никакого способа контролировать, будут ли они передавать гены своим детям.

Мало того, что первенец Джо и Кэти умрет, но у пары не было никакой возможности гарантировать, что будущие дети не будут страдать от той же участи.

Пробыв на лестнице больше часа, Джо и Кэти собрались с силами и направились в приемную. Там, обхватив голову руками, Кэти сидела, а Джо ушел, чтобы позвонить по телефону – автомату в нескольких футах от нее. Он набрал номер своих друзей в Гарварде.

«Кто лучший врач по муковисцидозу?» – тихо спросил он хриплым голосом. Они все узнают и перезвонят ему. Джо прислонился к стене, закрыв глаза, и минут двадцать ждал ответа.

Доктор Генри Швахман был тем доктором, который им нужен, Джо вернулся и сказал об этом Кэти. Он был всего в паре миль отсюда, в Бостонской детской больнице, и Джо договорился о встрече на следующий день. «Нет, – ответила Кэти, –  отмените его. Мы остаемся здесь.»

Джо молча смотрел на нее. Неужели она сдается? Неужели она не понимает, что он говорит? Он нашел эксперта, лучшего доктора в мире, громкое имя, который работал над этой болезнью более сорока лет – этот парень даст их ребенку лучший шанс на жизнь.

Но Кэти была непреклонна. «Швахман слишком стар, – прямо сказала она Джо, – К тому времени, как Джоуи исполнится пять, он либо умрет, либо уйдет на пенсию.»  В больнице был молодой врач, доктор Аллен Лэйпи, который проходил обучение в Национальном институте здравоохранения и много знал об этой болезни. Он осмотрел Джоуи после того, как пришли результаты второго теста на потливость, и сказал, что это типичный случай и диагноз может быть поставлен немедленно.

“Он мне нравится”, – сказала Кэти. “Я хочу, чтобы он был врачом Джоуи.”

ГЛАВА 2

План лечения

1974

Диагноз — это не конец, а начало практики. – Мартин Х. Фишер, врач

С момента встречи О’Доннеллов с генетиком прошло уже несколько часов, когда одна из медсестер Джоуи нашла их в приемной. Она искала их, чтобы встретиться с Алленом Лэйпи.

Тушь потекла по щекам Кэти. Пряди мокрых каштановых волос упали ей на лицо. Глаза Джо покраснели и опухли. Боль от диагноза Джоуи охватила их, заставляя чувствовать себя маленькими, неуверенными и слабыми под тяжестью физического и умственного истощения. Медсестра сделала все возможное, чтобы заверить их, что доктор Лэйпи будет хорошо заботиться о Джоуи, когда она привела их в его кабинет в Бернхеме 4, детском отделении, этажом ниже Джоуи и остальных младенцев в Бернхеме 5.

Доктор Лэйпи поприветствовал О’Доннеллов и усадил их. Попросив медсестру принести им воды, Доктор Лэйпи взял их за руки и впервые проявил сострадание.

“Мы сделаем все возможное, чтобы помочь маленькому Джоуи,” – сказал он им.

Доктор Лэйпи не видел малыша, когда впервые пришел в больницу, потому что Джоуи привезли на этаж для младенцев, а не на детский, где располагался его кабинет. Осмотрев Джоуи, он не мог понять, почему никто — от педиатра Джоуи до врачей “Масс Дженерал” — не поставил ему диагноз раньше. Симптомы Джоуи — рвота, отвратительный жидкий стул, инфекции легких, соленая кожа, недоедание — были признаками муковисцидоза. Доктор Лэйпи был разочарован этим поздним диагнозом, потому что это означало, что болезнь легких Джоуи была теперь более прогрессирующей, чем это было необходимо; его тело находилось на грани между жизнью и смертью. Но доктор Лэйпи заверил О’Доннеллов, что теперь он несет ответственность за Джоуи и знает, что делать.

Доктор Лэйпи боялся первых разговоров с родителями; они никогда не были легкими. Но тот, что с О’Доннеллами, будет особенно трудным, потому что прогноз Джоуи был мрачным. Критической проблемой было ужасное состояние легких Джоуи. Когда доктор Лэйпи прижал свой стетоскоп к крошечной спине шестимесячного ребенка, он услышал серию тресков, как будто кто-то разорвал липучку, и понял, что ситуация была ужасной. Этот звук свидетельствовал о том, что даже самые крошечные дыхательные пути в самых отдаленных ветвях легких были заполнены густой, цепкой слизью. Химическая война между иммунными клетками Джоуи и вторгшимися бактериями безвозвратно разрушила участки легких, превратив их в гнойные очаги. Эти области были теперь неспособны когда-либо улавливать кислород из дыхания.

Первоначальная задача, объяснил он, состояла в том, чтобы найти бактерии. Во-первых, он должен был подавить инфекцию в легких Джо с помощью внутривенных антибиотиков. Затем он выбивал слизь, которая позволяла бактериям размножаться и разрушать его легкие — процесс, который включал физиотерапию. Доктор Лэйпи видел, что его объяснение ошеломило парочку; он помолчал с минуту, чтобы все уяснить.

Как только наркотики подействуют, продолжал доктор Лэйпи, следующим шагом будет введение пищи в тело Джоуи, чтобы оно могло получить питание, необходимое для борьбы. В этом случае педиатрические хирурги вставили бы Джоуи в брюшную полость G-образную трубку. Джо и Кэти не могли представить себе еще одну трубку, прокалывающую хрупкое тело Джо, но доктор Лэйпи сказал им, что это безболезненно, и что это означает, что Джоуи больше не нужно будет глотать детскую смесь и другую пищу. Они использовали трубку, чтобы влить это прямо в желудок.

Если все эти операции пройдут успешно, то Джоуи начнет прибавлять в весе, окрепнет и покинет больницу.

Аллен Лэйпи начал изучать муковисцидоз вскоре после окончания своей ординатуры по детской пульмонологии в Бостонской детской больнице в 1968 году. В то время США были втянуты в войну во Вьетнаме и призывали молодых людей воевать. Лэйпи был пацифистом и отчаянно искал место в системе здравоохранения США, которое соответствовало бы его требованиям. Его наставники в Бостоне рекомендовали ему работу клинического исследователя в Национальном институте здравоохранения в Бетесде, штат Мэриленд, вместо того, чтобы он служил во Вьетнаме. С небольшим количеством должностей за пределами полевых госпиталей для врачей и еще более скудными возможностями для педиатров, исследовательские должности были желанными возможностями, которые привлекали лучших молодых ученых-врачей страны. Среди сверстников Лэйпи были Майк Браун, Гарольд Вармус и Роберт Лефковиц, каждый из которых в конечном итоге получил Нобелевскую премию.

Когда Лэйпи прибыл в Бетесду, он начал работать в лаборатории доктора Пола ди Сант’Аньезе, первопроходца-исследователя, который, как было известно Доктору Лэйпи, разработал первую версию теста на потливость, который, наконец, диагностировал Джоуи годы спустя. Это было счастливое совпадение. Это была одна из двух лабораторий, где педиатр мог работать в качестве клинического исследователя, и ди Сант’Аньезе имел репутацию сострадательного и поддерживающего консультанта, который следил за тем, чтобы его подопечные находили хорошие исследовательские проекты, которые ускоряли их карьеру. Назначение казалось Лэйпи правильным и по другой причине: доктор ди Сант’Аньезе ухаживал за подругой детства Лэйпи, которая потеряла двух братьев и сестер из-за муковисцидоза, и сама боролась с ним.

Прибытие Лэйпи в Национальный институт здравоохранения было своевременным, оно произошло как раз перед надвигающимся медицинским прорывом, который продлил бы жизнь пациентам с муковисцидозом. Вплоть до конца 1960-х годов было мало антибиотиков, которые эффективно лечили легочные инфекции. Это начало меняться в 1963 году, когда фармацевтические исследователи из “Шеринга” открыли новый мощный класс антибиотиков – аминогликозиды, которые убивали бактерии, блокируя их способность производить белки. Одним из таких новых препаратов был гентамицин. Он не был одобрен приездом Лэйпи в 1968 году, но ди Сант’Аньезе смог прописать его для “сострадательного использования”, предоставив им новое мощное оружие против муковисцидоза. Они давали препарат внутривенно пациентам, инфицированным синегнойной палочкой, вездесущим и выносливым микробом, который был особенно опасен для больных муковисцидозом и пострадавших от ожогов. Это подействовало как по волшебству: даже больные, находившиеся на кислороде, начали поправляться. Число госпитализаций сократилось, а продолжительность оставшихся стала короче. Воздействие было необычайным. За год клинической работы Лэйпи с этим препаратом не умер ни один пациент. Лэйпи обрел уверенность и стал вдохновляться своими пациентами. Многие из них были болезненны и мало чего ожидали, но обладали невероятной жизнестойкостью.

Работа с известным ди Сант’Аньезе катапультировала Лэйпи на вершину своей области, и после двух лет работы в Национальный институте здравоохранения он стал одним из ведущих специалистов страны по муковисцидозу. Когда его пребывание там закончилось, у Лэйпи появилось непреодолимое желание найти причину и лекарство от муковисцидоза, но ди Сант’Аньезе, признав талант молодого человека как врача, посоветовал ему занять должность в Массачусетской больнице общего профиля, где другой его подопечный возглавлял новое отделение муковисцидоза. Пойти в “Масс Дженерал” было смелым выбором, когда более престижным местом для изучения муковисцидоза была детская больница в Бостоне под руководством Гарри Швахмана. Но у этого человека была репутация властного человека — полная противоположность добродушному ди Сант’Аньезе. Лэйпи хотел присоединиться к молодой команде, где его не будут загонять в тупик старые методы и идеи, где он сможет разработать новые методы лечения, чтобы укротить эту дикую болезнь.

Теперь он будет использовать свои знания, чтобы сохранить жизнь Джоуи.

Едва ли через неделю после того, как доктор Лэйпи взялся лечить Джоуи, он поставил его на аппарат искусственной вентиляции легких — аппарат, который поддерживал жизнь Джоуи, нагнетая и выталкивая воздух из его слабых, наполненных слизью легких, — и прописал ему непрерывный поток антибиотиков. Крошечные вены были разрушены после пяти недель в больнице, что вынудило доктора Лэйпи вставить трубку капельницы в вену на его голове. Он накрыл входную площадку пластиковым стаканчиком, придавая Джоуи вид, подумала Кэти, бойкого моряка сороковых годов.

Затем последовала терапия грудной клетки. Убить бактерии было недостаточно; липкая слизь, которая создавала комфортные условия для размножения микробов, также должна была уйти. И избавиться от него было нелегко. Чтобы ослабить его, физиотерапевту пришлось энергично постукивать Джоуи по груди и спине примерно в четырнадцати местах, как будто он выливал кетчуп из бутылки. Это был часовой ритуал, который нужно было повторять три раза в день. Но это сработало. Всего через сорок восемь часов Джоуи начал выкашливать эту ядовитую гадость.

Джо и Кэти продолжали дежурить в больнице. Во время смены, от рассвета до заката, Кэти очень внимательно смотрела, как медсестры кормят Джоуи и проводят физиотерапию. В конце концов ей придется сделать это самой — и она была полна решимости научиться делать это правильно. Джо приезжал сразу после работы, и супруги проводили вместе целый час, беседуя за едой или чашкой кофе в больничной столовой. Распорядок дня смягчил их разговор, ограничив его самым главным. Она рассказала ему, что случилось с Джоуи в тот день. Он рассказал ей о работе. Они пожелали друг другу Спокойной ночи. Потом Кэти уходила, а Джо до полуночи сидел у постели Джоуи.

Кэти редко покидала больницу, за исключением тех случаев, когда Джо приходил сменить ее. Когда ей совершенно необходимо было покинуть Джоуи в течение дня, она проверяла каждые два часа, звоня на пост медсестер и давая им знать, как и где они могут связаться с ней. Хотя Джоуи шел на поправку, он все еще был невероятно болен, и они не могли предположить, что его состояние стабильно. В эпоху, предшествовавшую мобильному телефону и интернету, уход даже на несколько минут действовал на нервы.

5 ноября 1974 года, когда состояние Джоуи неуклонно улучшалось, пара покинула больницу, чтобы повидаться с друзьями —то, что они почти перестали делать с тех пор, как Джоуи родился шестью месяцами ранее. Они ожидали результатов выборов в губернаторскую гонку Массачусетса между действующим Фрэнсисом Сарджентом и Майклом Дукакисом, когда медсестра позвонила им в 12:15 утра. Джоуи сделал неудачный поворот и посинел, что являлось признаком низкого уровня кислорода. У него обострилась легочная инфекция, и сразу после полуночи врачи отправили его в отделение интенсивной терапии. Его поврежденные легкие не могли собрать достаточно кислорода, чтобы питать его тело, и его крошечное сердце было слишком слабым, чтобы качать и угрожать остановиться. Кровь возвращалась в легкие и скапливалась в ногах, лодыжках, животе и печени. Жидкость в легких захлестывала его изнутри.

Когда пара прибыла, Джоуи все еще находился в отделении интенсивной терапии, окруженный командой хирургов. Отчаявшись увидеть сына, Джо ворвался внутрь и увидел, как из тела Джоуи вырывается по меньшей мере пять трубок — на три больше, чем когда Джо видел его всего несколько часов назад. Трубка от аппарата искусственной вентиляции легких, вставленная в трахею Джоуи, нагнетала воздух в его влажные легкие, чтобы он мог дышать. Катетер в его шее контролировал растущее давление в правой части сердца. Внутривенная линия в его запястье доставляла антибиотики. Катетер удалял мочу. Трубка в носу отсасывала слизь. Джо быстро попятился в приемную вместе с Кэти, опасаясь, что Джоуи может выжить.

Врачи усердно работали, вводя антибиотики от инфекции и диуретики, чтобы мобилизовать объединяющиеся жидкости. Вентилятор продолжал нагнетать воздух в легкие Джоуи, и по мере того, как жидкость нормализовалась, его усталое сердце размером с грецкий орех снова начало биться. В приемной к ним подошел хирург и сказал: “Если он переживет эту ночь, то у него есть все шансы выздороветь и покинуть больницу.”

К середине утра голубые глаза Джоуи были открыты, и он оглядывался по сторонам. Инфекция отступила, и на его лице появился намек на румянец. Врачи сказали Джо и Кэти идти домой и спать. Джоуи поправится.

И он это сделал. Через четыре дня врачи удалили дыхательную трубку. В течение следующих четырех недель Джоуи храбро сражался. Ослабевший от сердечной недостаточности, легочной инфекции, недоедания и множества других осложнений, вызванных муковисцидозом, он начал медленно и неуклонно поправляться.

После пяти недель, проведенных под наблюдением доктора Лэйпи, 27 ноября легкие Джоуи начали очищаться, и доктор Лэйпи договорился с хирургами, чтобы они вставили G-образную трубку в живот ребенка. Трубка представляла собой клапан в форме пончика с откидной верхней кнопкой, как на надувном плоту. Когда пуговица открывалась, питательная детская смесь могла поступать прямо в желудок Джоуи, минуя его рот и кашляющий рефлекс. Зажим снаружи не давал пище и желудочной кислоте просочиться наружу.

Между терапией и антибиотиками, а также питательными веществами, поступающими в его питательную трубку, произошло чудо: Джоуи начал расти.

2 декабря, сразу после Дня Благодарения, разразилась еще одна легочная инфекция. Но доктор Лэйпи отреагировал быстро, и следующий раунд мощных антибиотиков уничтожил его.

Кэти осталась рядом с Джоуи. Ей хотелось обнимать его, кормить и любить каждую минуту. Сидя рядом с кроваткой Джоуи, она научилась кормить его через G-трубку, давать ему терапию и вводить полдюжины лекарств. И каждый раз, когда в палату приходил еще один ребенок с муковисцидозом, она общалась с родителями и вовлекала их, училась у них, выискивая любые подсказки о том, как справиться с этой болезнью.

9 декабря Лэйпи решил, что Джоуи достаточно здоров, чтобы вернуться домой, что было одновременно радостно и страшно для О’Доннелов. Кэти будет заботиться о Джоуи без дружелюбия и товарищества медсестер, которые поддерживали бы ее бодрость, и без успокаивающего присутствия доктора Лэйпи поблизости. Но впервые за почти три изнурительных месяца, если не считать короткого октябрьского перерыва, семья О’Доннеллов снова спала под одной крышей.

Джо и Кэти вздохнули с облегчением. Но предсказания генетика о медленной и мучительной смерти Джоуи не давали им покоя. Хотя болезнь была описана почти сорок лет назад, ее причина оставалась загадкой, а эффективные методы лечения были неуловимы.

ГЛАВА 3

Случай 44: Детская больница, Нью Йорк

1935

Если вы знаете, что находитесь на правильном пути, если у вас есть эти знания, тогда никто не сможет вас отключить … что бы они ни говорили. Барбара Макклинток, лауреат Нобелевской премии по физиологии

Сигарета свободно свисала с ее губ, патологоанатом Дороти Хансин Андерсен смотрела сквозь пелену дыма на маленькую девочку, лежащую перед ней на металлическом столе, едва заметное тепло давно исчезло с ее прозрачной кожи — напоминание о ее безвременной, неестественной смерти.

Андерсен видела ребенка, которого она назвала “МД” в своих записях, когда впервые попала в больницу годом раньше, живым, но несчастным. К своему второму дню рождения у нее были скелетообразные конечности и брюшко — признак недоедания, как у африканских детей, которых Андерсен видела в медицинских журналах, хотя в данном случае это было не из-за недостатка пищи. Когда молоко матери перестало поступать, она кормила дочь молочной кислотой, коровьим молоком, кукурузным сиропом и водой — предписанная диета для новорожденных в 1935 году — в течение первых трех месяцев. К четырем месяцам она добавила апельсиновый сок и хлопья. Овощи в шесть лет, печень, бараньи отбивные и бекон в семь месяцев. Рыбий жир и препарат витамина D1 в зимний период. Злаки вызывали у девочки стойкий мерзкий зеленый понос, до восьми раз в день. Но в тринадцать месяцев она отказалась его есть, и ее желудок успокоился. Мать девочки рассказала врачам, что она придерживалась диеты и жадно ела, но все равно не росла и не развивалась, как другие дети. Когда ее положили в больницу, она была слишком слаба, чтобы ходить.

Через несколько недель врачи диагностировали у МД целиакию — заболевание, открытое в первом веке нашей эры греческим врачом Аретеем из Каппадокии. Он назвал болезнь koiliakos по греческому слову koelia, что означает живот. “Если желудок будет отвергать пищу и, если она пройдет непереваренной и сырой,” Аретей писал: “и ничего не поднимается в тело, мы называем таких лиц, больных целиакией”.

 В 1888 году британский врач Сэмюель Джи описал целиакию как “хроническое несварение, которое встречается у людей всех возрастов, но особенно склонны влиять на детей в возрасте от одного до пяти лет. Признаки заболевания выдаются фекалиями; рыхлые, без формы, но не водянистый; более громоздкие, чем еда, которая, казалось бы, поступает в организм; бледного цвета, как будто лишенный желчи; дрожжевой, пенистый внешний вид, вероятно, из-за брожения; вонючий, вонь, часто очень сильная, еда претерпевшая гниения, а не смесь.” Джи отметил, что у тех, кто с этим диагнозом, торчит живот и низкий вес, что было особенно заметно на конечностях — это описание четко соответствовало МД.

Сегодня мы знаем, что целиакия — это расстройство пищеварения, вызванное непереносимостью организмом глютена, белка, присутствующего в пшенице, ячмене и ржи, который придает хлебу его упругость, а макаронам — соответствующую липкость. В 1920-х годах педиатр Сидни Хаас разработала “банановую диету”, которая состояла только из бананового порошка, молочного белка, воды, яиц, очищенной говядины, овощей, сыра и бананов. Она была эффективна, как мы теперь знаем, потому что она исключала хлеб, сухари, картофель и все зерновые злаки. Новая диета МД соответствовала ее тонкому пищеварению, и после двух месяцев пребывания в больнице она наконец вернулась домой.

Прошел год, и, несмотря на расстройство пищеварения, которое поначалу привело ее к госпитализации, МД стала выше ростом, набрала вес и силу. Однако ей пришлось вернуться в больницу на операцию, чтобы исправить свою кривошею, врожденный дефект, который постоянно искривлял ее шею, поднимая подбородок в воздух и устремляя взгляд в небо. Через сорок восемь часов после операции ее температура подскочила до 103,5 градуса по Фаренгейту. Началось воспаление легких. Пульсирующая инфекция взорвалась в обоих ушах. Три недели спустя она была мертва и лежала на столе Дороти Андерсен для вскрытия.

В 1935 году Андерсен была редкостью в Америке: менее 5 Процентов практикующих врачей были женщинами, и им настоятельно рекомендовали сосредоточиться только на педиатрии, акушерстве, гинекологии и домашних элементах общественного здравоохранения и профилактической медицины — хотя социальное давление в то время часто отговаривало пациентов от посещения женщин-врачей вообще. Андерсен была одной из еще меньшей группы женщин, имевших как медицинскую, так и докторскую степень. Она была прагматична и работала без устали, замужем только за своей работой. Она избегала макияжа и собирала волосы в тугой Викторианский пучок. Она постоянно курила и, после нескольких часов работы, сильно пила.

Она родилась 15 мая 1901 года в Эшвилле, штат Северная Каролина, и была единственным ребенком Ганса Петера Андерсена, родом с датского острова Борнхольм, и Мэри Луизы Мейсон, которая происходила из известной семьи Новой Англии. Отец Андерсен умер в 1914 году, когда ей было всего тринадцать, и они с матерью переселились в Сент-Джонсбери, штат Вермонт. Шесть лет спустя ее мать умерла, когда Андерсен училась в колледже Маунт-Холиок. Не имея ни денег, ни семьи, она все же умудрилась поступить в медицинскую школу Университета Джона Хопкинса, одновременно работая научным сотрудником у Флоренс Рены Сабин, первой женщины-преподавателя Университета Джонса Хопкинса, которая помогала финансировать ее учебу. Она получила медицинскую степень в 1926 году, а затем преподавала анатомию в течение года в Университете Рочестера, прежде чем подать заявку на хирургическую ординатуру в больнице Стронга, в которой ей было отказано, как полагают историки, потому что она была женщиной.

Отказавшись подчиняться общественным нравам своего времени и твердо решив сделать карьеру в медицине, Андерсен согласилась работать научным сотрудником в патологоанатомической лаборатории колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета. Там она сосредоточилась на эндокринологии — изучении желез, выделяющих гормоны, которые управляют ростом, размножением, настроением, пищеварением и сном. В 1935 году она получила докторскую степень по медицинским наукам и получила работу патологоанатома в детской больнице.

В качестве патологоанатома Андерсен вскрывала тела пациентов, смерть которых была необъяснимой или представляла академический интерес. Это была профессия, подходящая для одинокой натуры Андерсена, и она гордилась методичностью, которую требовала эта профессия. Как только тела пациентов были доставлены на каталке в сырые недра больницы, где председательствовала Андерсен, начались тщательно продуманные процедуры вскрытия. Существовал определенный порядок взвешивания, измерения, разрезания и секционирования каждого органа. Андерсен брала маленькие кусочки подозрительных тканей и отправляла их в гистологическую лабораторию, где ткани окрашивали, погружали в парафин и разрезали тонкую бумагу, чтобы она и другие могли изучить их под микроскопом.

Одним из ее первых вскрытий была десятилетняя Кэтрин Воглом, 14 лет, чья болезнь началась с боли в горле. Впервые она попала в больницу 16 мая 1935 года в полукоматозном состоянии после того, как заболела свирепой инфекцией надгортанника — хрящевого лоскута, закрывающего трахею и препятствующего попаданию пищи в легкие. Распухший хрящ перекрывал ей горло, затрудняя дыхание. В середине ночи 17 мая хирурги провели экстренную трахеостомию.

После операции, когда поток воздуха восстановился, Кэтрин выглядела хорошо. Но в течение следующих трех месяцев она раскачивалась, как маятник, между здоровьем и болезнью. В обоих легких возникла пневмония. Она вернулась в норму. Затем ее охватила лихорадка, шея напряглась, а рефлексы коленного рефлекса замедлились. Неврологические симптомы свидетельствовали об инфекции, но спинномозговая пункция ничего не выявила. Врач Кэтрин из детской больницы отследил партию нового антибиотика-пронтозила, открытого в Германии— который только что прибыл в Америку и, казалось, уничтожал некоторые формы бактерий. Он вводил ей его два-три раза в день в течение почти двух недель. Лихорадка почти сразу же спала, но потом снова поднялась, и странные неврологические симптомы остались. После смерти Кэтрин, через четыре месяца после поступления в больницу, Андерсен произвела вскрытие. Она успешно идентифицировала бактерию Гемофильного гриппа как причину менингита и неврологических симптомов Кэтрин — подвиг, который заслужил ее уважение среди коллег-мужчин за ее проницательные и дотошные наблюдения.

И вот теперь, примерно полтора года спустя, у Андерсена появилась новая загадка: МД, случай 44.

Положив ребенка на стол, Андерсен открыла записную книжку, разложила инструменты и приступила к вскрытию. Возраст на момент смерти: три года и один месяц. Тело бледное, но хорошо упитанное. Ярко-красный порез на правой ключице, там, где хирурги исправили вывихнутую шею. Контур ее груди нормальный, с плато у грудной кости. Живот слегка раздулся, но значительно улучшился по сравнению с прошлым годом. Со скальпелем в руке она пронзила грудь девушки и вставила хирургическую циркулярную пилу, прорезав грудину. Она сломала грудную кость пополам и раздвинула ребра, как две половинки грецкого ореха. Сердце и аорта—похожий на шланг сосуд, который несет кровь к остальной части тела — выглядели нормально. Она вынула сердце, взвесила его и отложила в сторону.

Она удалила правое легкое, взвесила и разделала его, открыв, как книгу. Как патологоанатом, она видела много здоровых легких-губчатых, мягких и розовых. Это был не один из них. Здоровое легкое можно было сжать, загоняя воздушные карманы в другие камеры органа, которые затем расширялись, подобно воздушному шару. Этот был тяжелый и плотный, покрытый нарывами размером с десятицентовик, заполненными пробками цвета засохшей крови или желтого сыра. Некоторые из слизистых пробок были зелеными; Андерсен знала, что оттенок зависит от бактерий, живущих там. Ткань между нарывами была пятнистой и жесткой, неспособной к растяжению и расслаблению, которые вызывало дыхание. Бронхиальные дыхательные пути были забиты густой липкой слизью. Левое легкое было чуть светлее правого, но при вскрытии выглядело точно так же.

Затем Андерсен извлекла и взвесила мягкую ярко-красную селезенку. Все выглядело нормально. Печень была бледно-желтой, а не красновато-коричневой, но в остальном тоже нормальной. Желудок был маленький, но тоже нормальный. Затем она подняла его, чтобы осмотреть поджелудочную железу, расположенную ниже.

Что-то было не так. Андерсен наклонилась, чтобы рассмотреть поближе, а затем удалила поджелудочную железу и положила ее на весы. Она был вполовину меньше ожидаемого размера. Вставляя скальпель в орган в форме банана и перца, она услышала скребущий звук, как будто поджелудочная железа была заполнена песком.

Здоровая поджелудочная железа — это невоспетая железа, незаметно сидящая в брюшной полости, защищенная печенью и желудком, тихо выделяющая различные соки. Некоторые из его клеток вырабатывают инсулин, гормон, жизненно необходимый для снижения уровня сахара в крови, в то время как другие вырабатывают гормон под названием глюкагон, который увеличивает уровень сахара в крови, когда организму нужна энергия. Третьи вырабатывают кислые пищеварительные соки, без которых кишечник не может расщеплять пищу и извлекать питательные вещества.

Большая часть поджелудочной железы доктора медицины, напротив, была заполнена фиброзными кистами — чего Андерсен никогда раньше не видела — и имела только несколько оставшихся клеток, продуцирующих инсулин. В здоровой поджелудочной железе длинная центральная трубка, называемая панкреатическим протоком, проходит по всей длине органа, собирая пищеварительные жидкости и передавая их в желчный проток, который опорожняется в кишечник. Но когда Андерсен искала панкреатический проток доктора медицины, она смогла найти только короткий полудюймовый участок. Остальная часть трубы, если она вообще существовала, терялась в массе жесткой рубцовой ткани.

В здоровой поджелудочной железе ацинарные клетки производят пищеварительные соки, которые поступают в панкреатический проток, который опорожняется в тонкую кишку. У пациентов с муковисцидозом проток поджелудочной железы блокируется слизью, в результате чего кислые соки восстанавливаются и разрушают как ацинарные, так и инсулиноподобные клетки.

Было ясно, что этот орган никак не мог выполнять свою работу. Это объясняло недоедание пациента. Но Андерсен никогда не видела больного целиакией с такой поврежденной поджелудочной железой. Она начала прочесывать медицинские журналы в поисках улик, проводя все свое свободное время в поисках упоминаний о подобных случаях среди стопок книг и журналов в библиотеке соседнего Колумбийского университета, а также изучая материалы вскрытий других детей, у которых была диагностирована целиакия. Вскоре она обнаружила сообщения из Бостона в Европу и Австралию, описывающие подобные фиброзные кисты поджелудочной железы у других детей, которые были классифицированы как пациенты с целиакией. Но она знала, что дети с целиакией, как только им назначали правильную диету, обычно не умирали; они росли вполне нормально. Возможно, у МД вообще не было целиакии. На самом деле, судя по состоянию кистозной, фиброзной поджелудочной железы, она была совершенно уверена, что это не так. Окруженный океаном медицинской литературы в библиотеке Колумбийского университета, Андерсен поняла, что это может быть совершенно новая болезнь, которая, в отличие от целиакии, невероятно смертельна.

ГЛАВА 4

 Новая болезнь

1936 -1937 гг.

Единственным истинным путешествием к открытиям … было бы не посещение чужой земли, а обладание другими глазами, созерцание Вселенной глазами другого человека.  -Марсель Прауст

Первое свидетельство Дороти Андерсен о том, что другие люди, возможно, разделяли состояние МД, содержится в трудах австралийского врача Маргарет Хильды Харпер.

Харпер родилась 4 апреля 1879 года на улице, освещенной газовыми фонарями и стрекочущей запряженными лошадьми автобусами и извозчиками. Она выросла в доме, который был рассадником культуры и интеллекта, где ее отец и мачеха поощряли ученость, живую беседу и здоровое непочтение к “вежливому обществу”. В этой стимулирующей среде она выросла в выдающегося студента, поступила в Мельбурнский университет, училась в Италии и получила медицинскую степень в Сиднейском университете в 1906 году. Она была поразительной женщиной, высокой, элегантной и неизменно практичной; ее длинные каштановые волнистые волосы были заплетены в косу и аккуратно уложены вокруг головы, и она не интересовалась одеждой, за исключением того, что ее платья были хорошего качества и имели по крайней мере один карман. Несмотря на множество поклонников, ее мало интересовала обычная семейная жизнь.

К 1935 году, примерно за год до того, как Дороти Андерсен приступила к вскрытию трупа МД, Харпер уже была известен в Австралии. В 1920-х годах она запустила новую науку “материнское ремесло”, которая пропагандировала преимущества грудного вскармливания и поддержания хорошей гигиены в доме, чтобы улучшить шансы на выживание для недоношенных детей и новорожденных. В то же десятилетие она также выступала за вакцинацию детей против оспы, дифтерии и коклюша. (Вакцина против столбняка стала доступна гражданским лицам только после Второй мировой войны.) Благодаря ее работе младенческая смертность резко упала с пика 75 на 1000 младенцев в 1914 году до всего лишь 19 на 1000 к 1930 году.

Несмотря на свою занятость, Харпер с удовольствием следила за последними медицинскими открытиями. Читая “Ежеквартальный медицинский журнал”, она заметила, что несколько врачей пишут о панкреатической стеаторее — медицинском термине, обозначающем жирный, дурно пахнущий стул. Их можно было расслаивать в зависимости от того, были ли проблемы с поджелудочной железой или легкими. В двух случаях, вызвавших ее интерес, причиной смерти была пневмония, и оба ребенка выглядели вдвое моложе своих лет и имели деформированные поджелудочную железу и печень.

Первый ребенок, девочка, известная как “Младенец А”, была пятым ребенком в семье, не имевшей другой заметной истории болезни. У нее были проблемы с пищеварением, и она не могла набрать вес, несмотря на то что ее врачи пробовали все возможные диетические перестановки, включая исключение глютена — признак того, что это не было целиакией. Девочка умерла от пневмонии, не успев отпраздновать свой первый день рождения, и вскрытие не проводилось. Второй случай, “Младенец Б”, был вторым ребенком в ее семье. Первый умер вскоре после рождения от неизвестных причин. Вскрытие Младенца Б выявило грубую деформацию поджелудочной железы: мешанину фиброзной рубцовой ткани, где жир, мышцы и нервы были бессвязно сплющены вместе со случайными скоплениями клеток, продуцирующих инсулин. Эта поджелудочная железа не могла сделать сок критически важным для переваривания пищи и жиров, поэтому недоедание ребенка б было серьезным и в конечном счете смертельным.

Харпер записала свои наблюдения и опубликовала их в номере журнала Medical Journal of Australia от 15 ноября 1930 г.  Она не сказала прямо, что жирный стул, деформированная поджелудочная железа и замедленный рост представляют собой новую болезнь, но она ясно дала понять, что все состояния с жирными фекалиями не похожи друг на друга.

Прочитав отчет Харпер примерно шесть лет спустя, Андерсен узнала состояние, которое она описала как зеркальное отражение болезни доктора медицины. И когда она копнула глубже, то увидела, что Харпер была не одинока в своих наблюдениях. Андерсен нашла другие случаи гораздо ближе к дому. Пионер Чикагского неонатолог Артура Пармели, который специализировался на врожденных заболеваниях, поражающих новорожденных, написал в литературе о случаях целиакии, которые не реагировали на обычные диетические хаки.

Пармели был вдохновлен на дальнейшие исследования после смерти нескольких своих пациентов, включая Барбару У. и Джейн К., которые, как он подозревал, не умерли от целиакии, несмотря на их официальные диагнозы. Барбара умерла в одиннадцать лет от инфекции, свирепствовавшей в ее носовых пазухах и легких, и от выпирающего живота; к концу жизни она стала еще более истощенной. Внешне ее поджелудочная железа выглядела нормально, но под микроскопом она выглядела так, как будто торнадо пронесся через орган, всколыхнув виноградные гроздья клеток, которые производили пищеварительные соки.

Джейн К. умерла, когда ей было всего четыре с половиной года. Когда Пармели проверил ее анализы, он увидел, что за две недели до ее смерти уровень сахара в моче поднялся—признак того, что поджелудочная железа не вырабатывает необходимый ей инсулин. Вскрытие также под сомнение ставится простой диагноз целиакия, когда он описывал поджелудочную железу — “у Джейн нет типичной ткани поджелудочной железы, кроме верхней части [органа].”

Исследуя литературу, Пармели обратил внимание на те же примеры, что Харпер описала в 1930 году в ее издании, а также другие местные дела. Пармели заметил, что многие больные дети были сгруппированы под знаменем целиакии, потому что они страдали от стеаторея, главного симптома целиакии — но другие признаки, как больная поджелудочная железа и пневмонии не подходят. Как писал Пармели в декабрьской журнальной статье 1935 года, “изучение литературы ясно показывает путаницу в отношении клинических состояний, классифицируемых как целиакия”.

Другие исследователи целиакии явно также заметили особенности некоторых случаев, как и Андерсен. Но никто другой не сумел собрать все улики вместе, чтобы прийти к одному и тому же выводу: это была новая болезнь.

Группа ученых, работавших к северу от Андерсена, в Бостоне, была привлечена к изучению целиакии в результате, казалось бы, не связанного с ней исследования: дефицита витамина А. Кеннет Блэкфан и Симеон Берт Вольбах, врачи Гарвардской Медицинской школы, задавались вопросом в начале 1930-х годов, насколько распространен дефицит витамина А, и решили покопаться в отчетах о вскрытиях за десятилетие. Они обнаружили тринадцать младенцев и детей с дефицитом витамина А, почти все из которых умерли от пневмонии. Это не слишком удивило Вольбаха, специалиста по дефициту витаминов. Было установлено, что недостаток витамина А связан с инфекциями глаз. Но Блэкфан и Вольбах предположили, что витамин А не просто защищает глаза; он оказывает воздействие на все тело. Они знали, что, когда витамин А был исключен из рациона крыс и морских свинок, слизистая оболочка их дыхательных путей деградировала, разрушая реснички — микроскопические волоски на клетках дыхательных путей, которые раскачивались взад и вперед, очищая проходы от инфекционных агентов и мусора. Без неустанного подметания ресничек частицы и микробы, застрявшие в легких, могут вызвать инфекцию. Когда они опубликовали свои результаты в 1933 году, Блэкфан и Вольбах предположили, что причина, по которой люди с дефицитом витамина А были восприимчивы к легочным инфекциям, заключалась в том, что ткани, выстилающие их дыхательные пути, не выделяли достаточно слизи, чтобы держать реснички смазанными, предотвращая их размашистое действие, которое очищало дыхательные пути от микробов. Однако Андерсена заинтриговало то, что более половины из тринадцати детей, описанных Блэкфаном и Вольбахом, имели дряхлую, разрушенную поджелудочную железу.

В 1934 году Блэкфан, бросив работу с Вольбахом, объединился с другим педиатром Гарвардской Медицинской школы Чарльзом Д. Мэем, ведущим мировым экспертом по детским расстройствам питания. В течение следующих нескольких лет дуэт просмотрел 2800 отчетов о вскрытиях детей в Бостоне за предыдущие пятнадцать лет. У тридцати пяти детей была дисфункциональная поджелудочная железа — то, о чем никто не подозревал, когда они были живы. Большинство этих детей чахли от недоедания, страдали от жирного стула и хронической пневмонии. В каждом случае поджелудочная железа была уничтожена.

Из разбросанных по литературе подсказок Андерсен поняла, что этот синдром целиакии – совершенно новая болезнь. Но ей нужно было это доказать. Она решила написать авторам журнальных статей, описывающих фиброзные, поврежденные поджелудочные железы, и запросить образцы тканей, взятых во время вскрытия этих так называемых случаев целиакии, которые она могла бы затем изучить в контексте клинических историй умерших пациентов. Ее исследование выявило двадцать случаев целиакии из литературы — включая Харпера и Пармели — и еще семь из отчетов Блэкфана и Вольбаха о дефиците витамина А. Кроме того, она использовала образцы донорской ткани поджелудочной железы, чтобы обнаружить двадцать два новых случая заболевания, которые были получены всего из трех источников: один из детской больницы Виннипега, Манитоба; один от соседнего коллеги из больницы Маунт-Синай, Нью-Йорк; и двадцать из патологоанатомических файлов ее собственной детской больницы в Нью-Йорке.

В статье, которую она подготовила для Американского журнала болезней детей в 1938 году, она скрупулезно описала сорок девять случаев, которые показали повреждение поджелудочной железы, отметив, что они легко делились на отдельные группы. Пятеро детей не прожили и недели, умирая вскоре после рождения от смолянистых фекалий, забивших кишечник. У всех пятерых была деформирована поджелудочная железа, что означало, что заболевание началось еще до рождения.

Вторая группа, девятнадцать детей, прожила немного дольше, но все они умерли в возрасте шести месяцев от легочных инфекций и показали те же повреждения органов, которые она наблюдала в случае 44: тяжелые легкие, заполненные плотными разноцветными пробками слизи, блокирующими дыхательные пути, и сморщенная, волокнистая поджелудочная железа.

Третья группа, оставшиеся двадцать пять пациентов, доживали где-то от полугода до подросткового возраста. У большинства была диагностирована целиакия, и их рост замедлился, мышцы атрофировались. Траектория болезни в этой группе повторяла траекторию болезни во второй группе. Но чем дольше эти дети жили, тем больше повреждений получали их легкие и поджелудочная железа.

Поскольку многие из этих случаев были ошибочно классифицированы как целиакия, было трудно понять, насколько распространена эта недавно выявленная болезнь в общей популяции. Но с четырьмя подозрительными смертельными случаями в ее больнице только за последний год, Андерсен полагала, что это состояние не может быть настолько редким. Итак, основываясь на 1000 вскрытиях, проведенных в детской больнице, она немного подсчитала. Из 605, которые включали анализ поджелудочной железы, двадцать описывали орган, настолько ужасно поврежденный, что он был бесполезен — ошеломляющие 3,3 процента.

Судя по цифрам, это ранее неизвестное смертельное заболевание было шокирующе распространенным.

ГЛАВА 5

 Болезнь равных возможностей

1938-1942

Гораздо важнее знать, что за человек болен адисезией, чем знать, что за болезнь у него есть. —Старая пословица

Изучая литературу и слайды поджелудочной железы в своей лаборатории, все еще оставляла Дороти Хансин Андерсен много вопросов. Если эта болезнь так распространена, удивлялась она, то почему о ней так мало пишут и недооценивают? Может быть, когда дети умирали от пневмонии, никто не смотрел дальше их легких? Два из трех случаев, которые она лично расследовала, касались девочек; были ли мальчики и девочки одинаково затронуты? Как дети заразились этой болезнью? Было ли это инфекционным или наследственным?

В тридцати шести из сорока девяти случаев Андерсен имела семейную историю болезни. В трех случаях у двух братьев и сестер из одной семьи была обнаружена фиброзная поджелудочная железа, когда они были обследованы посмертно. В пяти случаях у пациента был старший брат, который также умер в раннем детстве, но вскрытие не проводилось. Из этих случаев у пары пациентов также были здоровые братья и сестры. Пятнадцать пациентов имели только здоровых братьев и сестер; десять были первыми детьми пары. Могут ли родители передать эту болезнь только некоторым из своих детей?

Большинство молодых жертв были европейцами, выходцами из Германии, Англии, Голландии, Италии и Ирландии. Были случаи в Австралии, Канаде и Соединенных Штатах, во всех бывших британских колониях; и в Пуэрто-Рико, который терпел приток испанской крови в течение четырехсот лет. Но болезнь не ограничивалась белыми людьми; как отметила Андерсен в своем дневнике, “одним из пациентов детской больницы был темнокожий.” Болезнь также не делала различий между богатыми и бедными, поражая семьи на каждой ступени экономической лестницы.

Как патологоанатом, Андерсен особенно интересовалась тем, что вызвало смертельную закупорку в панкреатическом протоке, который захватывал пищеварительные кислоты. Даже у новорожденных была повреждена поджелудочная железа, так что данные свидетельствовали о том, что проблемы начались еще в утробе матери. Но что их вызвало? Была ли врожденная деформация, которая блокировала проток поджелудочной железы, заставляя пищеварительные соки разъедать железу изнутри? Или причина была в чем-то другом? Вскрытие показало, что во всех трех группах детей иммунная система была перегружена, вызывая воспаление. Было ли повреждение поджелудочной железы вторичным результатом воспаления? Был ли виноват дефицит витамина А? Это могло бы объяснить многочисленные случаи заболевания в одной семье, если бы мать потребляла одну и ту же пищу во время обеих беременностей.

Пока Андерсен размышляла над этими вопросами, она узнала о молодом исследователе, работающем над докторской диссертацией в Йельском университете, который разделял ее интерес к поджелудочной железе и ее связи с целиакией. Джейкоб “Джек” Гринберг подозревал, что врожденный дефект вызывает целиакию, блокируя поджелудочную железу, задерживая кислые соки внутри и разрушая железу изнутри. Чтобы проверить свою гипотезу, он попытался вызвать целиакию у котят, обычных исследовательских животных в то время, сшив панкреатический проток, чтобы поймать пищеварительное варево железы внутри. К его удивлению, у котят не развилась целиакия, наоборот, они истощились и умерли от голода. Когда он исследовал под микроскопом тонкие срезы поджелудочной железы животных, он увидел, что нормальная ткань была заменена волокнистой соединительной тканью. Гринберг пришел к выводу, что предотвращение попадания панкреатических жидкостей в кишечник вызывает не целиакию, а какое-то другое, более тяжелое состояние. Но еще более интересным для него было то, что деформированные поджелудочные железы кошек, также обнаруженные в случае 44 Андерсана, отражали таковые у других пациентов Йельской больницы. Одна семья потеряла там троих детей с такими же симптомами.

Углубившись в литературу, Гринберг обнаружил, что подобные эксперименты были проведены во Франции почти восьмьюдесятью годами ранее выдающимся французским врачом Клодом Бернаром. Бернард был заинтригован различиями в пищеварении между хищниками, такими как собаки, и травоядными, такими как кролики, и начал экспериментировать, чтобы выяснить, как поджелудочная железа влияет на пищеварение. В отличие от других французских ученых, он постулировал, что поджелудочная железа — а не желудок — является наиболее важным органом для пищеварения, благодаря своей мощной смеси пищеварительных соков, и продолжал доказывать это на собаках. Когда он закупорил им протоки поджелудочной железы, собаки, как и кошки Гринберга, не могли переваривать пищу. Они становились истощенными, испражнялись тяжелым от масла и непереваренной пищи стулом и в конце концов умирали с голоду, несмотря на ненасытный аппетит. Он опубликовал эту работу в 1856 году, получив премию в области экспериментальной физиологии от французской Академии наук. Бернар также связал то, что он наблюдал у собак, со случаем, описанным другим французским врачом, доктором де ла Трамбле, который в 1826 году писал о ребенке, умершем от “жирной диареи” и вскрытие которого выявило больную поджелудочную железу. Эти исследования подтвердили гипотезу Андерсен о том, что блокирование протока поджелудочной железы вызывает новое состояние, подобное тому, которое она теперь называла “муковисцидоз поджелудочной железы”.

К 1938 году у Андерсен, наконец, была критическая масса исследований, с примерами этой новой болезни, датируемой более чем столетием, и десятками тематических исследований только за последнее десятилетие. Ее собственные исследования и проницательный синтез медицинской литературы привели к публикации первого полного описания этой новой болезни “муковисцидоз поджелудочной железы и его связь с целиакией” – в Американском журнале болезней детей в 1938 году.

В своем отчете она связала неисправность поджелудочной железы с болезнью легких и кишечника — то, что никто другой не делал. Когда поджелудочная железа была разрушена и пищеварение подавлено, писала она, дети с муковисцидозом не могли расщеплять пищу и поглощать жиры, содержащие витамин А. Это привело к дефициту витамина А, проблемам со зрением и легочным инфекциям. Она также отметила, что дети с этим заболеванием, пережившие свой первый год жизни, имели симптомы, которые были “клинически неотличимы” от целиакии, и даже предложила гипотетический тест, чтобы отличить их друг от друга.

Исследования Андерсен были приняты хорошо. В разделе “Обсуждения” ее статьи другие педиатры описывали пациентов, которых они обследовали; их комментарии подтверждали ее выводы, и они добавили несколько собственных наблюдений. Доктор Фредерик Х. Бартлетт из Нью-Йорка описал ребенка, который умер в возрасте трех месяцев, чья мать сказала ему, что еще один из ее детей умер в возрасте восьми недель. —Что бы ни было у моего первого ребенка, у этого ребенка тоже есть, – сказала она. Бартлетт отметил: “Интересно, что это состояние было обнаружено у членов одной семьи”, добавив позже: “Это состояние следует рассматривать как новую клиническую сущность, и я чувствую, что доктор Андерсен внесла большой вклад в работу”, расшифровав всю совокупность симптомов, связанных с муковисцидозом поджелудочной железы.

После публикации статьи в 1938 году слух о новой болезни распространился, и случаи заболевания начали просачиваться — не только в Детскую больницу, но и непосредственно к самой Андерсен. Поскольку она была патологоанатомом и женщиной, она никогда не ожидала увидеть живых пациентов, но больница позволила ей начать осмотр маленьких детей, принесенных в ее кабинет в объятиях отчаявшихся родителей. Она чувствовала, что ранняя диагностика была ключом к тому, чтобы помочь этим детям. Если болезнь была диагностирована вскоре после рождения, ребенку можно было дать питательную и витаминную терапию, которая могла бы уменьшить инфекцию в глазах и легких. Но теперь она столкнулась с новой дилеммой: как отделить детей с целиакией от детей с муковисцидозом. В своей статье, описывающей болезнь, она предположила, что, поскольку поджелудочная железа была разрушена у детей с муковисцидозом, этот орган не вырабатывал критические ферменты, необходимые для переваривания пищи. Она рассудила, что детям с муковисцидозом не хватает ферментов поджелудочной железы, в то время как дети с целиакией выделяют их. Если это так, то измерение различных уровней пищеварительных ферментов в верхнем отделе кишечника —двенадцатиперстной кишке — может дать ценный тест для диагностики ХФ. Но она должна была это доказать.

Во—первых, ей нужно было собрать и измерить панкреатические ферменты как у здоровых детей, так и у тех, кто страдает целым рядом заболеваний — в том числе с симптомами, сходными, но не связанными с муковисцидозом, — чтобы установить нормальный исходный уровень. Она знала из предыдущих исследований, что ферменты, которые переваривают белок, жир и крахмал —трипсин, липаза и амилаза, соответственно — присутствуют в кишечнике здоровых младенцев. Но как насчет больных? Чтобы выяснить это, она извлекла и проверила кишечные соки девяноста восьми здоровых и больных детей.

Сбор этих панкреатических соков не был тривиальной процедурой. Она должна была продеть трубку через нос или рот субъекта, используя тонкую шелковую нить с крошечной полудюймовой металлической гантелью на конце, чтобы уговорить трубку спуститься в горло и через желудок, пока она не достигнет двенадцатиперстной кишки, где желудок опорожняет пищу, а поджелудочная железа выбрасывает свои пищеварительные соки. Естественное сжимающее действие пищевода, который переносил пищу изо рта в желудок, также вытягивало трубку. Затем медсестра поднимала пациента со вставленной трубкой на флюороскопический стол — устройство, изобретенное в 1895 году, которое использовало рентгеновские лучи для изображения органов, скелета и других тканей, движущихся и работающих в реальном времени, — чтобы Андерсен могла видеть, где заканчивается устье трубки. Рентгеноскопия была опасной процедурой, потому что, хотя опасность облучения становилась все более очевидной, ни пациенты, ни врачи не носили защитного снаряжения. Но Андерсен ограничила воздействие детей, работая как можно быстрее. Убедившись, что трубка на месте, она приклеила верхний конец к лицу пациента, чтобы он не скользил дальше по кишечнику. Затем она прикрепила шприц к трубке и начала отсасывать пищеварительные соки.

Для Андерсен первые несколько попыток собрать жидкость из двенадцатиперстной кишки были мучительными — трубка отключила рвотные рефлексы детей, и нескольких вырвало, хотя их животы были пусты. Для других детей эта процедура была слишком травматичной, заставляя их кричать и метаться. Но с помощью пары опытных детских медсестер Андерсен быстро освоилась. У некоторых детей процедура была быстрой — всего за пятнадцать минут собрать необходимые полторы чайные ложки жизненно необходимой жидкости. Но с младенцами это может занять целый час. Как только Андерсен получила образец, она сразу же отправилась в свою лабораторию, чтобы проанализировать новый материал.

Исследования для этой работы заняли почти четыре года, но оно того стоило: ее гипотеза оказалась верной. После обследования девяноста восьми больных детей — с подозрением на целиакию, недоедающих, некоторых с хронической диареей и пятнадцати с симптомами, соответствующими муковисцидозу, — она обнаружила, что в пищеварительных соках детей с муковисцидозом отсутствует один ключевой ингредиент, присутствующий у здоровых детей и детей с целиакией: пищеварительный фермент трипсин. Ее метод исследования вскоре стал окончательным диагностическим тестом для пациентов, которые теперь выстраивались в очередь, чтобы увидеть ее в Колумбийском университете. Андерсен опубликовала описание своего диагностического теста на муковисцидоз, впервые разработанного, а затем поделилась им со своими коллегами на ежегодном собрании Американского педиатрического общества в Хот-Спрингсе, штат Вирджиния, 23 мая 1941 года.

Коллеги считали ее решительной, амбициозной и высокоинтеллектуальной, но ее растущая известность в этой новой области была не единственным, что имело для нее значение. Семьи и больные дети, приходившие навестить ее, видели в Андерсен другую сторону — нежную и сострадательную. Она дорожила своими отношениями с матерями и пациентами и поддерживала с ними тесный контакт еще долго после того, как закончила их лечение, а в некоторых случаях и до самой своей смерти в 1963 году. В своих письмах к ней матери делились интимными портретами своих детей, с подробными описаниями их внешнего вида, веса, диет и диспозиций, а также лекарств, которые они принимали. Многие также присылали рецепты Андерсен, которые их дети терпели, даже наслаждались, которые могли помочь другим больным детям набрать вес. В письме, датированном 1944 годом, одна мать сказала Андерсен, что кулинарные книги Нокса Желатина были особенно богатым источником рецептов, а также включали в себя выбор ее собственных мелочей и пудингов, печенья и кремов. Все письма содержали фотографии стройных, улыбающихся детей, которым Андерсен лично поставила диагноз БФ.

Андерсен всегда отвечала на эти пылкие письма с величайшей осторожностью — и восторгом — из своего офиса или из своей деревенской хижины в горах Киттатинни на севере Нью-Джерси, где она проводила время вдали от города. Она остро осознавала трудности, с которыми сталкиваются эти дети, и всегда была щедра на советы и время. Поскольку Вторая Мировая война подходила к концу, а продовольственное нормирование все еще требовалось, Андерсен написала письмо в Управление по регулированию цен, чтобы поддержать просьбу одной матери о более высоком сахарном пайке — заменителе крахмала, который был труден для переваривания детьми с муковисцидозом.

Даже когда семьи уезжали, они оставались на связи с Андерсен, которая, как они верили, даст им лучший совет и последние рекомендации по лечению и лекарствам. В письме к миссис В. В. Андерсен прилагала диету, которую она рекомендовала беременным матерям, у которых уже был ребенок с муковисцидозом. Она добавила: “Я была бы благодарна, если бы вы держали меня в курсе того, как вы себя чувствуете, и обязательно проверили бы ребенка в течение месяца или шести недель после рождения,” — напоминание о том, что болезнь, похоже, распространялась в семьях.

Ее постоянный интерес и внимание были оценены по достоинству. Одна мать по имени Дж. О. написала ей в феврале 1946 года, сказав: “Вы являетесь дополнительным родителем для этих детей, и Вы даете им любовь и сочувствие, которые совершенно отделены от ваших интеллектуальных дарований”. Это было лишь одним из многих подтверждений теплой манеры Андерсен у постели больного, особенно ироничным, потому что она никогда не могла быть штатным клиницистом.

Но сейчас это было для нее, пожалуй, менее важно, чем когда-то. Хотя никто не знал причины этого заболевания, благодаря работам Андерсен удалось, по крайней мере, точно диагностировать его у детей. Теперь врачи могли дать им необходимую питательную поддержку — небольшой, но важный шаг к сохранению здоровья этих детей как можно дольше.

ГЛАВА 6

Рождество. Возвращение домой

1974-1977

Воспитывать ребенка с особыми потребностями — значит жить в другой стране, отличной от тех, что окружают вас. У вас будут свои обычаи, правила, ритуалы, привычки, нравы и лексика. Люди могут приезжать, но они никогда по-настоящему не узнают, что значит жить в пределах границы. – Мэгги О’Фаррелл

Для Кэти О’Доннелл внешний мир в 1974 году был размытым фоном для личного хаоса последних восьми месяцев, четырех проведенных в больнице. Уотергейтский скандал разошелся и Никсон ушел в отставку; Мухаммед Али победил Джорджа Формана в бое в Джунглях; и 12 сентября 1974, всего в нескольких милях от больницы Массачусетс, уличные драки и погромы вспыхнули, так как черный детей отвезли в школу для белых в Южном Бостоне и Гайд-парка и белых детей отвезли в  школы для черных в Роксбери и Маттапан.

Единственной датой, которая имела значение для Кэти, было 9 декабря, день, когда Джоуи вернулся домой. Кэти была настроена оптимистично. Доктор Лэйпи спас его. И он мог бы сделать это снова. Снова и снова, если понадобится. “Мы можем позаботиться об этом,” — сказал он ей, когда она вышла из больницы. Это успокаивало и обнадеживало ее. Но возвращение домой было большой переменой. Кэти привыкла переполох в больнице: переполненные коридоры, где медсестры катили тележки еды; звуковой сигнал спасательных мониторов и стук стойки с капельницей, которую перемещают из комнаты в комнату; часовые разговоры с веселыми молодыми медсестрами, которые стали ее друзьями; короткие разговоры с врачами, которые приводили румяных резидентов на обходы; и спокойных ежедневных посещений от бодрого доктора Лэйпи, с его цветастыми галстуками и носками с фиолетовыми коровами. Без поддержки этой армии медсестер и врачей она чувствовала себя изолированной. Несмотря на то, что она была готова к проведению терапии и других ежедневных медицинских процедур, в которых нуждался Джоуи — она наблюдала за медсестрами в больнице в течение нескольких месяцев — ее уверенность ослабла. Когда Джо каждое утро уходил на работу, оставались только Джоуи, муковисцидоз и она.

Тот факт, что Джоуи выписали из больницы, дал Кэти понять, что его здоровье стабильно, по крайней мере на какое-то время. Джо был более прагматичен, всегда осознавал хрупкость своего сына и понимал, что мальчик, которому сейчас чуть больше полугода, может не дожить до своего первого дня рождения. Поэтому они с Кэти шли по жизни медленно, осторожно, день за днем. Они избегали строить грандиозные планы — но Рождество было не за горами.

 Для ирландской католической семьи Джо и Кэти Рождество было большим событием. И даже с новой обязанностью заботиться о Джоуи дома, пара была взволнована, чтобы отпраздновать праздник с семьей Джо в Эверетте, согласно традиции. Когда они приехали в дом родителей Джо рождественским утром, дом был уже битком набит. Мать Джо, Тереза, и отец Джо — Нонни и Поппи со своими внуками — были на кухне и в гостиной. Сестра Нонни, тетя Люси, у которой не было собственных детей, и которая всегда баловала Джо и его братьев праздничными тортами и сладостями, готовила еду. Младший брат Джо, Деннис, и его жена Мэри сидели на диване со своим малышом Денни, который был на шесть недель младше Джоуи, но теперь весил на целых пятнадцать фунтов больше. Младший брат Джо, Нил, разговаривал с братом Поппи, дядей Тедом, и женой Теда, тетей Рут. В углу гостиной Поппи поставила рождественскую елку, которую Нонни украсила украшениями, сделанными Джо и его братьями, когда они были детьми. Под елкой лежали ярко завернутые подарки для всех желающих.

Когда Джо и Кэти открыли дверь, дом наполнился аппетитными ароматами североитальянской кухни Нонни. Поппи протянула руку, чтобы схватить внука и отвести его в гостиную, где его тут же окружила семья, радостно воркующая и нежно щекочущая его под подбородком. Джо направился на кухню, чтобы поцеловать Нонни и покружиться жадно вокруг еды — традиционные блюда с бумажно-тонкими ломтиками Прошутто ди Парма, хрустящей панчеттой, острый ореховый Пармиджано Реджано, сладкий-кислый бальзамический уксус, и знаменитые фаршированные макароны, тортеллини, который она назвала “тутлайн”, которая возникла из холмов Эмилии-Романье, где мама Нонни выросла.

Каждый год на Рождество Нонни брала мамину скалку — одну из немногих вещей, которые она привезла из родного итальянского города Модена, когда приехала в Америку, — расплющивала тесто для макарон и разрезала его на квадратики. Затем, под присмотром Нонни, Кэти, Мэри и тети Джо Люси и тети Рут строили тутлайн: кусок фарша, немного салями и щепотку сыра, все это помещалось на квадрат теста, закрывалось другим квадратом и защипывалось по краям, чтобы получились пухлые бледно-желтые подушки для макарон. Они продолжали, пока не наберут пару сотен. Когда тутлайн был готов, Нонни бросила их на пару минут в кипящий бульон, а потом разлила по мискам. Как только Джо видел, что макароны погружены в воду, он протягивал руку и пытался вытащить пачку прямо из кастрюли, в то время как Нонни притворялась раздраженной. Одна и та же сцена разыгрывалась каждый год.

Как раз перед тем, как семья села за праздничный стол в 2 часа дня, Кэти открыла G-трубку Джоуи и налила ему молочную смесь, и он удовлетворенно улыбнулся. За столом Джоуи переходил от одного любящего родственника к другому.

В тот вечер Кэти и Джо, объевшись после вкусного ужина, и Джоуи, заснувший после нескольких часов объятий, покинули Эверетта и отправились к брату Кэти, Дику, домой в Мелроуз, где их ждали жена Дика, Джоан, двое их детей и родители Кэти, Маргарет и Альберт Келлихеры. Там они снова сели, съели еще десерт и обменялись подарками, пока Дик и Джоан с обожанием хлопотали вокруг Джоуи.

Это было радостное начало того, что, как они надеялись, будет лучшим годом.

Для Кэти поддержание здоровья Джоуи было постоянной работой. Ему требовалось три одночасовых сеанса физиотерапии каждый день, чтобы очистить легкие и сохранить их свободными от инфекции. Кэти пришлось несколько раз хлопнуть ладонью по четырнадцати местам на его спине и боках в ритме скачущей лошади, чтобы вытеснить вязкую мокроту, которую Джоуи извергал большими шарами. Она проводила его терапию одна, за исключением тех случаев, когда Джо появлялся по выходным. Затем были порошкообразные лекарства, которыми она кормила его перед каждым приемом пищи, а также панкреатические ферменты, которые Кэти смешивала с яблочным пюре и ложкой отправляла ему в рот, чтобы помочь переваривать пищу. Джоуи рано потерял сосательный рефлекс и не мог пить из бутылки или чашки, поэтому сначала Кэти кормила его предварительно переваренной смесью через трубку — иногда даже когда он спал. Она откупоривала пробирку, наливала жидкость, а потом снова зажигала, не разбудив его. Однако через несколько недель после возвращения домой Кэти также попробовала твердые продукты, такие как хлопья, медленно вводя новые продукты, поскольку Джоуи начал учиться есть и глотать без кашля и рвоты. По мере того, как у него рос аппетит, и он привык есть, Кэти все больше и больше времени уделяла его кормлению.

Семья вскоре погрузилась в рутину. Кэти заботилась о ребенке в течение дня, а Джо, который был совой по натуре, взял на себя кормление в 2 часа ночи. Кривая обучения была крутой, поскольку пара изо всех сил пыталась применить свои растущие знания и опыт к жизни Джоуи. Каждый день приходилось принимать сотни крошечных решений. Но вся забота окупилась. Джоуи начал расти.

Как только он смог приподнять голову, Кэти закрепила в дверном проеме джемперное сиденье, чтобы Джоуи мог подпрыгивать. Это был не просто способ развлечь его; это было целебно, так как помогало избавиться от гнили в легких. Когда пришло время принимать ингаляционные лекарства, Кэти надела ему на нос и рот маску-небулайзер, а потом играла с ним, пока он вдыхал лекарства. Она была поражена тем, что он был так любезен, принимая эти процедуры без возражений. Но для Джоуи они были просто частью его жизни, он не знал ничего другого.

Несмотря на бдительность Кэти и Джо, болезнь была неизбежна. Первая инфекция появилась в начале февраля 1975 года, всего через два месяца после того, как его привезли домой. Болезнь незаметно началась с кашля — крошечного лая, который вызывал рвоту. На следующий день у Джоуи поднялась температура, и он стал слабым и вялым. Кэти скоро научится распознавать эту закономерность: сначала кашель, а затем, через пару часов, лихорадка, так как последняя инфекция в легких начала распространяться, делая его вялым и невосприимчивым. Она посадила Джоуи в машину и спокойно поехала в Масс Дженерал, где встретила доктора Лэйпи и обняла медсестер, которых так хорошо знала. Они быстро ввели капельницу антибиотиков в крошечное запястье Джоуи и накачали его хрупкое тело антибиотиками, пока он лежал в летаргии в больничной кроватке.

Кэти верила, что доктор Лэйпи вылечит его снова. И он это сделал. Через две недели Джоуи вернулся домой. Но тот первый год после выписки из больницы, особенно холодная зима и холодная весна, был одиноким временем для Кэти, которая проводила много времени внутри, ухаживая за Джоуи. Хотя у них с Джо была близкая семья и круг друзей, которые поддерживали их, они мало что могли сделать, кроме как предложить моральную поддержку. И мать Кэти, и Нонни приходили, чтобы составить ей компанию; ее невестка Мэри навещала племянника Денни; а ее близкие подруги, Конни и младшая сестра Флоренс Мартин, приходили с ленчем, новостями и сплетнями о своих друзьях и семье. Для Джо все было немного по-другому: он не говорил о Джоуи ни с кем, кроме Кэти. Джо, как самый старший из троих, привык пасти и направлять своих младших братьев и предпочитал решать проблемы самостоятельно, а не просить о помощи. Джо и Кэти справлялись со стрессом по-разному. Стратегия Джо состояла в том, чтобы разделять людей. Только так он мог справиться с тревогой, вызванной болезнью Джоуи. Для него тяжелая работа и выполнение чего-то, что он мог контролировать — потому что у него было так мало этого, когда дело касалось болезни Джоуи — было тем, что ему нужно. Кэти понимала это и давала Джо возможность сделать это, выдерживая долгие дни без него. Но в глубине души, сидя рядом с Джоуи по вечерам в больнице или поздно вечером дома, Джо всегда думал о том, как ему бороться с этой болезнью.

В самом начале доктор Лэйпи дал О’Доннеллам номер телефона местного отделения Массачусетского Национального исследовательского фонда муковисцидоза и посоветовал им связаться с ним. Фонд был основан родителями детей с муковисцидозом, и О’Доннеллы надеялись, что им смогут дать советы по уходу за Джоуи, общению с другими родителями и, возможно, новости о перспективных лекарствах и методах лечения в разработке. Самое главное, что они надеялись на более оптимистичный прогноз, чем тот, который дал им генетик три месяца назад. Джо звонил, но капитул мало что мог предложить — только собрания в церковных подвалах и спорадические сборы средств заинтересованными родителями. Основной целью сборщиков средств была поддержка медицинского обслуживания детей в местном центре при Бостонской детской больнице, отправляя оставшиеся скудные доллары в Национальный штаб для поддержки исследований.

Исследования были важны — в конце концов, это был путь к лечению, путь вперед. Но никто не знал, что вызвало болезнь, и без этой информации у исследователей не было цели для потенциального лекарства. Любой прогресс в качестве и продолжительности жизни может быть достигнут только благодаря улучшению питания и физиотерапии. Лучшей надеждой медицины в то время были более мощные антибиотики, нацеленные на легочные бактерии, прежде чем они разрушат легочную ткань и убьют ребенка. Джо и Кэти посетили несколько унылых благотворительных обедов в Бостоне, где выступавшие врачи не несли никакой пользы. Никаких новых методов лечения на конвейере не было.

Собрания Массачусетского отделения также не оправдали надежд О’Доннеллов. Группа поддержки состояла в основном из женщин, которые сидели в кругу в подвале церкви, чтобы поговорить о проблемах и трудностях, которые муковисцидоз привнес в их жизнь, а также о проблемах рождения больных детей. Некоторые матери были физически и эмоционально истощены, перегружены заботой о своих детях. Когда им давали возможность поговорить, они неудержимо плакали, рассказывая свои истории. Другие выступали против совета своего доктора — какой в этом смысл? Некоторые описывали, что просто умиротворяют своего больного ребенка, который, как они были убеждены, скоро умрет. Некоторые были очень бедны — отчаянно нуждались в помощи, деньгах и уходе за детьми. Эти родители потеряли всякую надежду, списав своих больных детей и отбросив мечты о будущем. Джо и Кэти ходили туда несколько раз, но быстро решили — больше не ходить.

В тот первый год после того, как Джоуи вернулся домой, у пары не было большой жизни вне дома. Они боялись оставить его, потому что никто, кроме Кэти, не знал, как лечить его грудь и ухаживать за ним. Иногда они ходили обедать или в кино, и Нонни, Поппи или родители Кэти оставались с Джоуи. Поппи нервно сидела на стуле перед спальней Джоуи, читая книгу, готовая прийти на помощь внуку, если тот услышит кашель или крик. Но Кэти видела, как их родители вздыхали с облегчением всякий раз, когда они с Джо возвращались. Нанять няню было невозможно: никто не стал бы ухаживать за ребенком с трубкой в животе.

Когда слух о болезни Джоуи распространился, Кэти и Джо начали слышать от других людей, страдающих той же болезнью. У подруги Кэти, которую звали Флоренс Мартин, была близкая подруга, Дениз, с муковисцидозом. Кэти пригласила в гости Флоренс, которую все называли Бабс, и Дениз. Дениз было двадцать два года, она училась в колледже на последнем курсе, отлично разбиралась в математике и планировала после окончания школы учить детей. Кэти упивалась образом этой молодой женщины. До сих пор она сокращала продолжительность жизни на шесть лет, поддерживая надежды Кэти на то, что Джоуи повезет не меньше.

Дениз сказала Кэти, что ее младший брат, тоже больной муковисцидозом, гораздо здоровее ее, потому что он очень активен; его прыжки, бег и постоянные движения помогают предотвратить застой в легких. Дениз, напротив, приходилось посещать больницу до четырех раз в год для регулярных “чисток” —термин, используемый для описания двухнедельного пребывания в больнице, во время которого врачи давали пациентам с муковисцидозом мощные антибиотики, чтобы избавиться от легочных инфекций. И Дениз поделилась важным советом: поскольку они с братом росли и нуждались в более интенсивной терапии грудной клетки, родители наняли физиотерапевта. Это было очень важно для сохранения здоровья обоих. Кэти отложила эту информацию на потом. В то же время она должна была поддерживать жизнь Джоуи достаточно долго, чтобы нуждаться в этом.

К середине 1975 года, когда Джоуи было чуть больше года, стало очевидно, что Джо нужно зарабатывать гораздо больше денег, чтобы оплачивать медицинские счета Джоуи. Проработав три года заместителем декана факультета МВА в Гарвардской школе бизнеса, он провел последние два года в программе профессионального образования, занимаясь подбором и приемом перспективных молодых бизнесменов. Это была престижная должность, но он зарабатывал всего 13 000 долларов в год (стартовая зарплата для MBA в начале 70-х) — эквивалент около 71 000 долларов в 2019 году. Он заботился о работе и людях, которые, узнав о диагнозе Джоуи, сплотились вокруг семьи. Декан бизнес-школы, босс Джо, пришел поговорить с ним и оставил ему чек на 10 000 долларов, объяснив, что он видел, какое влияние такая болезнь может оказать на семью. Это была доброта, которую Джо никогда не забывал. И деньги были желанными. Первый год больничных счетов Джоуи составил 32 000 долларов (или 160 000 долларов в 2019 году), из которых около 6000 долларов пришлось заплатить из своего кармана. До рождения Джоуи Кэти работала полный рабочий день. Она возглавляла отдел кадров в некоммерческой организации по борьбе с бедностью, “Акция за развитие Бостонского сообщества”. Она любила свою работу, получала приличную зарплату — больше, чем Джо, — и планировала вернуться на работу после декретного отпуска. Но сейчас это было невозможно. Джоуи нуждался в ней.

Джо всегда был предприимчивым парнем. Он открыл жилищную службу для студентов первого и второго курсов, многие из которых были представителями меньшинств, когда учился в бизнес-школе, и после ее окончания он продолжал руководить ею, одновременно работая заместителем декана. Расовые конфликты достигли своего пика в Бостоне несколькими годами ранее, но афроамериканским студентам все еще было очень трудно найти квартиру. Джо обращался к арендодателям, которые рекламировали свободные квартиры, и, если они отказывались сдавать их меньшинствам, он оспаривал их в суде.

Теперь Джо снова нужно было сочетать навыки, полученные в бизнес-школе, с его инстинктивным уличным умом, чтобы найти более прибыльную работу. Он всегда знал, что хочет когда-нибудь открыть свой собственный бизнес, но здоровье Джоуи добавляло ему напряжения, что лишало его части острых ощущений. Учитывая медицинские расходы Джоуи, ему было необходимо не только размять свои предпринимательские мускулы, но и добиться успеха.

Джо с раннего детства был склонен к соперничеству; будь то карты, футбол или бейсбол, он играл на победу. Он также был прирожденным бизнесменом и дельцом. В детстве Джо часто наблюдал за тренировками легендарных футбольных и бейсбольных команд своего города на стадионе по соседству с его домом. Во время игр Джо и его приятели перепрыгивали через забор и пробирались внутрь. Именно здесь Джо увидел свою первую деловую возможность. В девять лет, не имея денег ни на конфеты, ни на мороженое, Джо подошел к грузовику с мороженым, стоявшему у стадиона.

Как насчет того, чтобы я помог тебе выйти и отнести мороженое на трибуны? — спросил Джо у продавца мороженого.

Парень подозрительно посмотрел на него, пытаясь определить возраст Джо.

Джо сказал продавцу, что он может продать около 7000 людям, наблюдающих за игрой, пройдя свой путь от секции А до G, проходя сверху и донизу. Продавец согласился и сказал Джо, что даст ему по пенни за каждое проданное мороженое.

В конце того первого триумфального дня он шел домой с солидными $1,50 в кармане — более чем достаточно, чтобы купить мороженое для себя и всех своих друзей.

Это была отличная работа, пока однажды, во время одной из последних игр сезона, другой парень на фут или около того выше и на добрых тридцать фунтов тяжелее не украл пригоршню денег из кармана Джо. Продавец накричал на Джо за потерю денег и быстро уволил его.

Этот опыт оставил его пристыженным и в слезах — но это не ослабило его энтузиазма к работе. Концерт с мороженым дал девятилетнему Джо ощущение контроля над собственной жизнью и пьянящий вкус независимости. На те деньги, что он заработал, продавая мороженое, он мог купить конфеты и игрушки для себя и своих друзей и даже положить лишние деньги в банк.

Его следующей работой было сидеть в задней части кегельбана, где он сбрасывал кегли и возвращал шары; дорожки еще не были автоматизированы. Как только он доказал, что может справиться с этой простой задачей и является ответственным сотрудником, владелец боулинга повысил его до менеджера, и он начал нанимать своих друзей. Это был поворотный момент для Джо. Ему не просто нравилось зарабатывать деньги, ему нравилось получать повышение по службе и нравилось нанимать других сотрудников.

К первому классу средней школы Джо приобрел навыки ведения переговоров, которые он использовал, чтобы получить свою первую работу по продаже мороженого. Был выпускной сезон, и Джо обратился к владельцу городского магазина смокингов с агрессивным предложением. —Я приведу пятьдесят человек, чтобы они взяли напрокат смокинги, — сказал Джо. Он знал, что по крайней мере тридцать или тридцать пять человек все равно пришли бы.

Хозяин начал выгонять его из магазина.

Джо продолжал. Он мог бы привести пятьдесят человек. Взамен он хотел получить бесплатный смокинг и сто баксов, сказал он владельцу магазина, вспомнив деловой совет, которым однажды поделился его дядя: не бойся делать глупости. Если нужен один, попроси шесть.

Хозяин уставился на Джо, как на сумасшедшего. —Я президент своего класса, капитан футбольной и бейсбольной команд. Я мог бы привести в этот магазин много людей.

—Они все равно придут сюда, — возразил хозяин.

Джо вежливо кивнул и сказал, что вместо этого собирается встретиться с Максом Россом, конкурентом из соседнего городка Молден.

Хозяин магазина сглотнул, и в течение двух лет у Джо был бесплатный смокинг и сто баксов.

В 1976 году Джо покинул Гарвард и свою работу в качестве заместителя декана исполнительного образования. Через коллегу Джо получил должность президента небольшой компании под названием Drive-In Concessions of Mass., Inc., которая управляла концессиями в сорока кинотеатрах drive-in. У него было пятьдесят сотрудников и 1,5 миллиона долларов валового дохода, а работа приносила 60 000 долларов, что более чем в четыре раза превышало зарплату Джо в Гарварде. Но всего через полгода Джо почувствовал себя зажатым в угол и испытывал клаустрофобию. Он был готов развивать бизнес и хотел взять на себя больше театров, расширить стенды на существующих и погрузиться в другие рынки. Он хотел сотрудничать с местными бизнесменами, предоставлять им финансирование и помогать расширять собственный бизнес в обмен на часть их компаний. Но каждое решение должно было быть согласовано с главой компании в штаб-квартире в Буффало, штат Нью-Йорк. Джо часто летал туда и обратно на встречи, что утомляло его и сказывалось на Кэти.

В декабре 1976 года, всего через шесть месяцев, все больше и больше разочаровываясь в том, что не может изменить то, как функционировала эта столетняя компания, он дал уведомление, предложив остаться еще на три месяца, пока компания не наймет замену. Он сказал своему боссу, что планирует открыть собственную компанию и пообещал не переманивать ни одного из нынешних клиентов.

Его босс, не желая отпускать Джо, возразил: —Как насчет того, чтобы стать партнерами? Лети в Буффало, и мы оформим бумаги.

Такую возможность Джо даже не рассматривал. Покупка доли в концессионных соглашениях была захватывающим предложением — это не исключало бы все путешествия, но у него было бы больше свободы для инноваций, расширения бизнеса и получения большего дохода. Джо принял предложение и полетел в Буффало, надеясь уйти с 50-процентной долей в компании. Концессии были тем типом бизнеса, который он любил и понимал: динамичный и личный, с переговорами один на один, сосредоточенный на еде и развлечениях.

После оплаты всех больничных счетов Джоуи, у О’Доннеллов не было ни цента, чтобы купить долю в товариществе. Поэтому Джо подписал бумаги, согласившись заплатить 1,5 миллиона долларов за половину компании в течение следующих десяти лет. И после восьми часов многообещающих переговоров босс Джо вызвал его к себе в кабинет.

Обветренный семидесятилетний итальянец с морщинами, врезавшимися в его лицо, как каньоны, сидел в своем черном кожаном кресле и резал яблоко складным ножом. Джо протянул руку, ожидая поздравлений.

—Джо, — сказал он вместо этого, продолжая сосредотачиваться на фруктах, — это полная чушь. Я не хочу, чтобы кто-то уходил из компании, это создаст плохой прецедент.

Джо был ошеломлен. Он прилетел в Буффало и провел там целый день, подписывая бумаги. —В чем проблема? — спросил он.

—Сделка отменяется, — сказал его босс, все еще не поднимая глаз. —Это не сработает. Послушай, ты можешь вернуться на свою старую работу. Но если ты уйдешь и начнешь свой собственный бизнес, мы подадим на тебя в суд. Ты не собираетесь красть наших клиентов.

Джо вышел из офиса, хлопнул дверью и поймал такси до аэропорта. Вены на его висках пульсировали, и он чувствовал, что его голова вот-вот взорвется. Джоуи был болен, но возвращаться на работу не собирался, и теперь ему грозил судебный процесс, если он уйдет в отставку по собственному желанию. О чем он только думает? У него не было страховочной сетки. В девять вечера он вылетел обратно в Бостон, поехал домой и сразу же отправился в комнату Джоуи, чтобы покормить его, как делал это каждый вечер. Но как только он закончил заливать детскую смесь в пробирку, прежде чем он смог заменить зажим, Джоуи закашлялся во сне, выпуская жидкость — теперь смешанную с желудочной кислотой — обратно из трубки прямо в лицо Джо.

Чертыхаясь себе под нос и истекая кисло пахнущим рвотным месивом, Джо вытерся и спустился вниз, рухнув в кресло в подвале. У него был больной ребенок, задыхающийся, ипотека, нет работы, нет медицинской страховки и нет запасного плана. Если бы это был фильм, — подумал он, — он бы закурил сигарету и выпил виски. Сигарет у него не было, потому что он не курил. На самом деле он тоже не пил, но нашел старую бутылку виски, налил и сделал глоток. Его горло горело. Он не Джоном Уэйном, подумал он.

Пока он сидел в кресле, пытаясь унять сжимающую желудок панику, зазвонил телефон. Был час ночи. В то время никто не звонил, если только кто-то не был ранен или мертв. Он снял трубку.

Это был босс. —Завтра утром я пришлю наших ребят с бумагами на подпись.

Джо молчал, такой растерянный и усталый, что даже не мог ответить.

—Джо, ты еще здесь?

Когда Джо не ответил, мужчина рявкнул: —Мы должны были убедиться, что у тебя есть камни для этой работы. Нам нужны были доказательства, что ты не поддашься давлению. Ты делаешь большой шаг, и это тяжелое дело. Ты прошел испытание.

На следующее утро в 9 утра к нему постучался коллега из компании и вручил конверт, как и обещал босс. Джо пригласил его войти, и после тридцати минут подписания бумаг он стал владельцем части компании; через пять лет ему будет принадлежать половина.

Теперь семья была на твердой финансовой ноге, но перспективы Джоуи оставались мрачными. В 1977 году все, что могли сделать врачи, это лечить его симптомы: антибиотики, чтобы убить бактерии, вызывающие инфекции, физиотерапия, чтобы очистить его легкие от грязи, и пероральные панкреатические ферменты, чтобы расщепить его пищу. На какое-то время его кроватку поглотила гигантская “туманная палатка” — своего рода увлажнитель воздуха, напоминающий гигантский вигвам, который, как полагали врачи, увлажняет липкую слизь в легких, помогая детям выкашливать ее. Это была техника, которая помогла нескольким детям, но оставила большинство из них неудобными, испуганными и мокрыми от пота — едва способными видеть своих родителей сквозь серый туман, когда они поднимали клапан, чтобы проверить их.

За сорок лет, прошедших с момента открытия болезни, мало что изменилось. И причина оставалась загадкой.

ГЛАВА 7

Испытание потом

1943-1960 гг.

И слезы, и пот — это хорошо, но они дают другой результат. Слезы вызовут у вас сочувствие; пот заставит вас измениться. -Джесси Джексон

К 1943 году Дороти Андерсен была занята выступлениями и диагностированием пациентов, и у нее почти не оставалось времени для собственных исследований. Ее тест на фермент поджелудочной железы был точным, но требующим много времени, инвазивным и неприятным для детей. Должен быть более простой способ диагностировать этих детей, но она была слишком занята, чтобы исследовать дальше. Ей нужна была помощь.

Андерсен объявила, что ищет педиатра для лечения детей с этим новым заболеванием, и быстро наткнулась на Пола ди Сант’Аньезе, итальянского иммигранта, который только что закончил четырехлетнюю ординатуру и интернатуру в Нью-Йоркской больнице последипломного образования, которая была связана с Колумбийским университетом. Ди Сант’Аньезе был обаятельным, стройным, мягким человеком, страстно желавшим работать с Андерсен. Он следил за ее работой и рассказал ей о нескольких молодых пациентах, которых потерял из-за болезни легких и которые, по его мнению, страдали муковисцидозом. Для Андерсен он казался идеальным коллегой и партнером.

Ди Сант’Аньезе родился в Риме в 1914 году и происходил из знатной семьи. Различные итальянские монархи награждали его прадеда и дедушку дворянскими титулами за выдающиеся заслуги: первый был законодателем и инженером, чья работа помогла соединить страну сетью железных дорог, а второй считался лучшим акушером-гинекологом в Европе в 1920-30-е годы, чья клиентура включала итальянских и европейских членов королевской семьи и некоторых из самых богатых и влиятельных женщин континента.

Отец ди Сант’Аньезе продолжил медицинскую традицию и стал выдающимся акушером-гинекологом. Его мать была опытной пианисткой. Он вырос двуязычным, учась говорить по-английски у своей няни. После окончания колледжа он тоже учился на врача в Медицинской школе Римского университета, которую окончил с отличием в 1938 году. Год спустя, перед тем как Италия вступила во Вторую Мировую войну, он сел на корабль в Америку, чтобы продолжить свое образование.

Поначалу ди Сант’Аньезе находил достопримечательности и звуки Нью-Йорка раздражающими, а американцев — непонятными. Он находил и акцент, и выражение лица сбивающими с толку. По пути из Нижнего Манхэттена в верхний он выяснил, что “Тойди-Тоид-Стрит” — это тридцать третья улица. И когда дерзкий житель Нью-Йорка спросил его, “из какого края леса” он родом, он объяснил, что он не из леса, а из Рима, Италии, Вечного города и Центра мира.

Но ди Сант’Аньезе был покладист и приветлив и быстро начал ценить и принимать свой новый дом. Он определил свое будущее в Америке 1 октября 1940 года, в первый день своей стажировки, когда он встретил и влюбился в Ночного медсестринского руководителя в Нью-Йоркской больнице последипломного образования. Связанные любовью к медицине и многими другими общими интересами, они поженились, и она помогла ди Сант’Аньезе освоить чтение и письмо на английском языке, оказывая ему критическую поддержку, когда он писал научные статьи и переписывался с другими учеными. А в 1943 году ди Сант’Аньезе присоединился к Андерсен в своей работе.

В начале их партнерства было только несколько детей с муковисцидозом для лечения ди Сант’Аньезе, но когда Андерсен путешествовала вверх и вниз по восточному побережью, читая лекции в качестве ведущего эксперта по этой болезни, испуганные родители хлынули в Детскую больницу вместе со своими детьми.

Ди Сант’Аньезе любил свою работу педиатра, но все больше ненавидел проверять этих детей. Когда тест был положительным, он должен был поставить диагноз муковисцидоза — смертный приговор — отчаявшимся, перепуганным родителям. Снова и снова он стоял рядом, с вывихнутым животом, а детям становилось все хуже и хуже, многие из них умирали еще до своего первого дня рождения. Единственным доступным средством лечения были антибиотики первого поколения —сульфаниламиды, подобные тому, что давали Кэтрин Воглом, вскрытие которой Андерсен провела около восьми лет назад. Но против микробов, которые заражали легкие больных муковисцидозом, эти препараты были в основном бесполезны.

Однако ученые, разрабатывавшие лекарства для раненых солдат во время Второй мировой войны, дали неожиданное лекарство — пенициллин. Хотя он был открыт еще в 1928 году шотландцем Александром Флемингом, он не был превращен в лекарство до 1943 года, когда ученые из Северной региональной исследовательской лаборатории в Пеории, штат Иллинойс, выяснили, как увеличить его производство. Препарат предназначался главным образом для использования во время войны, и поставки были нормированы, чтобы обеспечить достаточный запас на День “Д”, но небольшое количество было выделено для исследований. Военный производственный совет дал Бостонскому врачу Честеру Киферу незавидную роль “пенициллинового царя”, ответственного за нормирование и распределение небольших количеств препарата для гражданского использования и контроль за результатами. Статья в “Нью-Йорк Геральд Трибюн “способствовала росту спроса на этот препарат: “многие миряне — мужья, жены, родители, братья, сестры, друзья — умоляют доктора Кифера дать им пенициллин. В каждом случае просителю предписывается распорядиться, чтобы лечащий врач направил ему полное досье о состоянии пациента. Когда это получено, решение принимается на медицинской, а не эмоциональной основе.”

Стремясь опробовать новый препарат на больных детях, находящихся на его попечении, в 1943 году ди Сант’Аньезе обратился к Киферу с просьбой от имени своих пациентов. С досье, содержащим записи о нескольких пациентах, он часами стоял в очереди в Колумбийском университете, где полковник в форме раздавал образцы одобренным реципиентам. Терпение ди Сант-Аньезе лопнуло, и он ушел с несколькими пузырьками драгоценного лекарства.

Последствия были драматическими. Дети, находившиеся на грани смерти, с воспаленными болезнями легкими, были возвращены в царство живых. Их лихорадка спала, аппетит возрос, и они начали набирать вес. Год спустя, когда пенициллин стал поступать в больших количествах, Андерсен и ди Сант’Аньезе включили его в схему лечения, которая, хотя и не была лекарством, но продлевала жизнь детей. К марту 1945 года производство пенициллина резко возросло, и правительство сняло все ограничения на его использование, сделав его доступным для всех в своей аптеке на углу. Если дети были диагностированы до того, как бактерии колонизировали их крошечные легкие, тогда был шанс, что диета и регулярные антибиотики могут предотвратить плохое здоровье, что делает еще более важным поиск более легкого метода диагностики.

К середине 1940-х годов ди Сант’Аньезе был занята лечением более чем шестисот пациентов, которые были направлены к Андерсен, поскольку она продолжала свои исследования и читала лекции по всей стране. Он руководил целиакической клиникой Детской больницы, которая обслуживала пациентов с муковисцидозом и принимала по меньшей мере шесть пациентов каждый день. Он также преподавал студентам и был начальником педиатрической клиники. Все шло хорошо для энергичного доктора — до 2 мая 1946 года, когда он начал чувствовать усталость и лихорадку. У него разболелась голова и началась рвота. Коллеги диагностировали у него острый диссеминированный энцефаломиелит — бактериальное или вирусное воспаление, охватившее головной и спинной мозг. У него начались судороги, и он впал в кому. Его друзья-врачи предположили, что даже если он выживет, то останется слепым, слабым, частично парализованным и неспособным заботиться о себе.

Через два месяца он вышел из комы и, к большому удивлению врачей и Андерсен, постепенно пришел в себя, хотя болезнь нанесла ему огромный физический и психологический ущерб. Поврежденные нервы парализовали его правую руку, заставив научиться писать левой. Он плохо держал равновесие. Он с трудом контролировал движения глаз. Он легко уставал и с тех пор мучился беспокойством о своем здоровье, опасаясь, что новая болезнь поразит его без предупреждения. Тем не менее, как только он смог, он вернулся к работе, сосредоточившись на своих исследованиях.

В 1940-е годы в Детскую больницу для лечения ежегодно поступало от пятидесяти до шестидесяти новых больных муковисцидозом. Каждый новый случай требовал такой же инвазивной процедуры введения трубки в кишечник. Но затем, во время палящей волны жары летом 1948 года, ди Сант’Аньезе заметил странный симптом муковисцидоза, который изменил бы способ диагностики заболевания.

Когда однажды летним утром он вошел в больницу, миновав дюжину мужчин в выцветших от пота воротничках и женщин с растаявшей косметикой, медсестра из педиатрического отделения сообщила ему, что десять детей госпитализированы с тепловым истощением. В клинике он с удивлением увидел пять знакомых лиц, детей, у которых он недавно диагностировал муковисцидоз. Шестой ребенок, похоже, тоже был болен этой болезнью, но ди Сант-Аньезе не проверял его. Они были бледными и потными, сильно обезвоженными и на грани сердечной недостаточности. Ди Сант-Аньезе быстро ухаживал за ними один за другим с командой медсестер, вводя капельницы в их вялые вены, чтобы пополнить запасы соли и воды. Один ребенок умер в течение часа по прибытии в больницу, но другие выздоровели, как только они были регидратированы.

Казалось странным совпадением, что так много детей, страдающих от теплового удара в тот конкретный день, также были его пациентами. Но он забыл об этом инциденте — до тех пор, пока то же самое не произошло во время жаркого периода следующим летом, в 1949 году. И снова он увидел знакомых детей. Его пациенты с муковисцидозом были явно более уязвимы к тепловому удару. Сидя в палате с одним пациентом, ди Сант’Аньезе заметил, что когда маленький мальчик поставил свой стакан после глотка воды, поверхность была украшена призрачно белыми, солеными отпечатками пальцев. Другие дети оставили такие же отпечатки, что побудило врача приступить к изучению физиологии пота.

Порывшись среди затхлых стеллажей в библиотеке Колумбийского университета, он вытащил увесистый том знаменитого японского физиолога Яса Куно. Его книга “Физиология человеческого пота”, написанная в 1934 году, была широко признана завершающим исследованием науки о поте. В ней Куно подсчитал, что два миллиона потовых желез покрывают поверхность кожи, модулируя температуру тела, выпуская воду через поры, которая уносит избыточное тепло и охлаждает тело. Он описал этот механизм и различные типы потовых желез.

Но даже во всеобъемлющем тексте Куно было мало информации о химии пота или количестве электролитов — натрия, хлорида и калия, — которые придавали поту его фирменную соленость. Поэтому ди Сант’Аньезе обратился к медицинским журналам, где он обнаружил, что другие ученые рассчитали эти значения у здоровых людей, поместив добровольцев в нагретую комнату, чтобы вызвать потоотделение. Он решил повторить эти эксперименты в колумбийской Пресвитерианской больнице, чтобы посмотреть, сильно ли потеют дети с муковисцидозом или их пот химически отличается от других.

Ранней весной 1952 года он обследовал четырех подростков — двоих с муковисцидозом и двоих без него. Один за другим, каждый подросток лежал на кровати в душной комнате, где ди Сант’Аньезе поднял температуру до благоуханных 90 градусов по Фаренгейту, с 50-процентной влажностью. Он положил квадратный кусок марли на живот каждого испытуемого, покрыл его пластиком и заклеил скотчем, затем накрыл их простыней и одеялом и оставил потеть в течение двух часов, чтобы собрать достаточно пота для теста. Затем он провел пропитанную потом марлю в свою лабораторию, чтобы проанализировать жидкость.

Результаты были ошеломляющими. Все четверо детей потели примерно одинаковым объемом жидкости, но пот у тех, кто страдал муковисцидозом, был химически уникальным, с более высоким содержанием соли. Чтобы доказать, что это не было случайностью, в течение следующих нескольких месяцев ди Сант’Аньезе проверил сорок три ребенка с этой болезнью и пятьдесят без нее. Пот у детей с муковисцидозом имел резко более высокие уровни натрия и хлорида (две половинки поваренной соли) и калия—но это был хлорид, который действительно выскочил. У пациентов с муковисцидозом уровень хлоридов был от 60 до 160 мЭкв/л (миллиэквивалентов на литр), или в три-пять раз выше, чем у людей без этого заболевания.

Возможно, высокий уровень хлорида пота был признаком этой болезни, подумал ди Сант’Аньезе. Если это так, то, возможно, пот можно было бы использовать для его диагностики — и заменить громоздкий, навязчивый тест энзима Андерсен. Это был захватывающий результат, и он был готов поделиться им с другими врачами и исследователями.

Впервые он поделился своими результатами в мае 1953 года, когда он представил свои исследования на ежегодном собрании Американского педиатрического общества в Атлантик-Сити. Он с трудом сдерживал волнение, рассказывая в переполненной учеными и врачами комнате, что дети с этим смертельным генетическим заболеванием легких имеют химически уникальный пот с чрезвычайно высоким содержанием хлорида. Но в конце своего выступления, когда ди Сант’Аньезе с нетерпением ждал вопросов, зал погрузился в молчание. Никто из собравшихся врачей не видел связи между солью или хлоридом и больной поджелудочной железой или подверженными инфекциям легкими.

Это был разочаровывающий прием, но ди Сант’Аньезе не испугался. Он представил свою работу небольшой группе коллег, когда выдающийся японский физиолог пота Яс Куно посетил Колумбийский университет. Куно внимательно выслушал его, затем встал и выплюнул единственное слово: “Невозможно”, прежде чем выйти из комнаты.

Даже Дороти Андерсен, теперь уже признанная в стране, эксперт по муковисцидозу, не была полностью убеждена. Она сидела в зале вместе с Куно, курила и скептически смотрела на своего коллегу. Он был талантливым врачом, но она сомневалась в его выводах.

Только после того, как в ноябре 1953 года ди Сант-Аньезе опубликовал результаты своих исследований, кто-то, наконец, оценил значение этого открытия: самоуверенный педиатр Гарри Швахман. Узнав о муковисцидозе в конце 1940-х годов из публикаций Дороти Андерсен, доктор Швахман начал использовать ее диагностический тест, чтобы отличить муковисцидоз от целиакии в Бостонской детской больнице. Стало быть, Швахман — врач, рекомендованный Джо и Кэти О’Доннелл, – был заинтересован в новом открытии ди Сант-Аньезе.

Всего через год после сдачи экзамена по педиатрии в 1941 году Швахмана призвали в армию и немедленно отправили в Форт Монмут в Нью-Джерси. Во время поездки на уик-энд в Нью-Йорк он познакомился со своей будущей женой Айрин, но отложил свои планы, потому что ожидал оказаться в Африке. Когда он узнал, что его отправят на базу в Пуэрто-Рико, Айрин и Гарри поженились, и она поехала с ним на остров, где он руководил большой армейской лабораторией до 1946 года, а вернувшись в Бостон, начал восстанавливать свою педиатрическую практику, а в 1947 году возглавил клинику питания детской больницы, которая в то время занималась случаями БФ. Это был логичный выбор, потому что до того, как Швахмана призвали в армию, он работал на предыдущего руководителя Клиники, доктора Чарльза Мэя — мирового эксперта по расстройствам питания, который одним из первых связал повреждение поджелудочной железы с заболеванием легких и на чьи работы Дороти Андерсен ссылалась в своей основополагающей статье.

Когда Швахман возглавил клинику, Доктор Сидни Фарбер, заведующая отделением патологии Бостонской детской больницы (которая впоследствии произвела революцию в лечении детского рака), поручила ему обследование каждого ребенка с подозрением на муковисцидоз. С тех пор один только Швахман обследовал около 3000 детей — так много, что, хвастался он, он мог справиться с пятью “дуоденальными процедурами” за одно утро.

Хотя Швахман мог быть высокомерным, он был целеустремленным врачом, работающим по выходным, чтобы обеспечить своим пациентам необходимое внимание. Он был беззаветно предан этим больным детям, ласков и оживлен, когда разговаривал с ними. Он также глубоко защищал их, и, хотя он знал, сколько усилий требуется, чтобы сохранить их здоровье, у него не было терпения или сочувствия к ошеломленным родителям. Они должны были придерживаться всех методов лечения и терапии; в противном случае здоровье их ребенка быстро пошло бы на спад.

Прочитав о работе ди Сант-Аньезе, он, не теряя времени, отправился в Нью-Йорк в начале 1954 года, чтобы встретиться с ним и узнать о его новом тесте на пот. Ди Сант-Аньезе не терпелось поделиться своим открытием с другим заинтересованным врачом, и он повел его в специальные комнаты, где он работал. Швахман ушел впечатленный, но расстроенный; тест ди Сант-Аньезе требовал использования специально спроектированных помещений с постоянной температурой и высокой влажностью (что препятствовало испарению пота), а Швахман не имел доступа в подобное помещение.

Когда он вернулся в Бостон, его коллега предложил менее изощренный, но не менее эффективный метод: вызвать выделение пота, завернув пациента в пластик. Вдохновленный, Швахман начал заставлять детей и подростков залезать в большой пластиковый мешок, который он закреплял скотчем чуть ниже подбородка, оставляя только их лица выглядывать наружу, и оставаться там в течение сорока пяти минут, пока он собирал их пот. Это была странная и неудобная процедура, но дети и их родители доверяли Швахману и покорно согласились. Странный тест оказался быстрым и надежным, и Швахман подтвердил, что дети с муковисцидозом действительно выделяют более соленый пот, чем здоровые дети. Ди Сант-Аньезе был в восторге от скорости и точности работы Швахмана и испытал облегчение от того, что его находки были воспроизведены. Но потовые мешки были неудобны и рискованны; пациенты могли перегреться и умереть. Им нужно было что-то получше.

К счастью, до более точного подхода оставалось всего несколько лет, благодаря работе бывшего стажера Швахмана, которого зовут Льюис Гибсон. Гибсон обучался в Университете Джона Хопкинса с 1949 по 1953 год, закончил ординатуру и интернатуру в Бостонской детской больнице, а затем перешел в Национальный институт здравоохранения в 1955 году, чтобы стать частью Службы общественного здравоохранения США. Гибсон хотел выяснить, почему у пациентов с муковисцидозом такой соленый пот, и начал изучать науку о потоотделении.

Он узнал, что вегетативная нервная система, контролирующая сердечный ритм, пищеварение и дыхание, также контролирует потоотделение. Гибсон предположил, что повышенная соленость пота у пациентов с муковисцидозом вызвана дисбалансом в вегетативной нервной системе, и хотел проверить свою гипотезу. Он знал, что может вызвать потоотделение с помощью адреналина или ацетилхолина, но это были мощные наркотики. Адреналин ускорил сердцебиение, и его избыток мог спровоцировать сердечный приступ. Вмешательство ацетилхолина может нанести такой же вред нервной системе. Было бы опрометчиво вводить ребенку мощный гормон или нейромедиатор только для того, чтобы вызвать потоотделение.

Но однажды Гибсон вспомнил трюк, который он видел в медицинской школе, — метод под названием ионофорез. Во время лекции профессор физиологии использовал слабый электрический ток, чтобы прогнать гистамин — вещество, которое организм выделяет во время аллергических реакций — через поверхность его кожи, чтобы доказать, что это вещество вызывает крапивницу. Возможно, размышлял Гибсон, он мог бы использовать электрический ток, чтобы ввести небольшое количество препарата, вызывающего потоотделение, прямо через кожу, чтобы вызвать небольшую зону потоотделения. Он начал тестировать несколько препаратов, которые, как он знал, вызывают потоотделение, включая адреналин и ацетилхолин, вводя эти вещества в кожу некоторых пациентов с муковисцидозом и здоровых добровольцев. В то время как наркотики вызывали некоторое локальное потение на руке, где находился электрод, Гибсон не получил никакого представления о разнице между потоотделением двух групп. Не понимая, почему работа не продвигается, он, по существу, отказался от этого направления исследований.

После нескольких лет работы в Национальном институте здравоохранения, однако, в 1957 году Гибсон вернулся в Университет Джона Хопкинса, чтобы закончить свою ординатуру, где он случайно встретил доктора Роберта Э. Кука, педиатра и председателя педиатрии. Когда Гибсон узнал, что Кук имел опыт работы с пациентами с ионтофорезом и муковисцидозом во время учебы в Йельском университете, он предложил им использовать ионтофорез для диагностики муковисцидоза.

Новый диагностический тест, предложенный Гибсоном и Кук, включал в себя помещение небольшого круга фильтровальной бумаги, пропитанной самым безопасным из всех вызывающих пот препаратов-пилокарпином — под маленький положительный электрод, прикрепленный к предплечью ребенка. Отрицательный электрод был прикреплен в другом месте на теле. Когда ток был включен, он толкал лекарство в кожу ребенка в течение пяти минут, создавая теплое, покалывающее ощущение. Затем пропитанную пилокарпином бумагу удаляли и заменяли чистой фильтровальной бумагой, которую оставляли на месте в течение тридцати минут для сбора пота. Затем пот на бумаге анализировали на содержание хлоридов.

Результаты теста были согласованы с тестом пота-мешка, выявляя резкие различия между пациентами, родственниками пациентов (включая родителей, которые были носителями, и другими родственниками, статус которых был неизвестен) и здоровыми добровольцами. Гибсон проверил двадцать пять пациентов с муковисцидозом, и все они имели уровень хлорида выше 80 мЭкв/Л; ни одна из других групп не имела уровня выше 60.

Гибсон и Кук опубликовали свой новый тест в 1959 году. Врачам это нравилось; это было безопасно, быстро, безболезненно — и, самое главное, точно и воспроизводимо. Хотя новый тест также не работал для новорожденных, он работал для любого пациента, достаточно старого, чтобы производить пот, и в течение следующего десятилетия он стал золотым стандартом для диагностики муковисцидоза.

В конце 1950-х годов, когда Гибсон и Кук завершали свой тест на потливость, Пол ди Сант’Аньезе продолжал распутывать сложные проблемы муковисцидоза, хотя научные интересы Андерсен расширились. Андерсен была столь же продуктивна, как и всегда, открыв еще одно метаболическое заболевание и став пионером в изучении врожденных пороков сердца. Ее коллекция детских сердец с сердечными проблемами, которую она начала собирать в 1935 году из своих аутопсий, легла в основу хирургической программы в области хирургии открытого сердца. Но в конце 1950-х годов Дороти Андерсен заболела и проводила в своей лаборатории все меньше и меньше времени. А в 1962 году у нее обнаружили рак легких после десятилетий непрерывного курения.

Ди Сант’Аньезе скучал по ее сварливому присутствию; она всегда была хорошим наставником и другом. Много раз он приводил свою семью в ее хижину в горах Киттатинни, где они вместе ели, пока его дети играли на улице. Но даже без Андерсен он продолжал исследовать болезнь. Самое главное, он показал, что муковисцидоз поджелудочной железы, как Андерсен описала это заболевание в своей статье 1938 года, был неправильным названием. Эта болезнь поражала потовые железы, кишечник, печень и легкие — и большинство детей и подростков умирали от бронхиальных инфекций, вызванных смертоносными микробами Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.

В 1958 году ди Сант’Аньезе пригласили выступить в Национальный институт здравоохранения с докладом о “его любимой болезни”, и вскоре после этого его попросили возглавить новое отделение Детского метаболизма в Национальном институте артрита и метаболических заболеваний. Это было больше, чем поощрение: это было признание новой странной болезни, признание того, что она заслуживает понимания, и обязательство обнаружить ее корни и найти лекарство.

Время, когда Национальный институт здравоохранения признал эту новую болезнь, не было случайным. Это новообретенное внимание к муковисцидозу было прямым результатом того, что родители детей с этим диагнозом объединились, чтобы повысить осведомленность об этой неясной, но смертельной болезни и обеспечить финансирование Конгресса, чтобы обнаружить причину и найти лечение.

ГЛАВА 8

Племя отчаявшихся родителей

1950 -1955

Никогда не сомневайтесь, что небольшая группа вдумчивых преданных делу граждан может изменить мир. Действительно, это единственное, что когда-либо было. – Маргарет Мид, культурный антрополог

Однажды воскресным утром 1950 года, когда доктор Андерсен работала в своей лаборатории, ей позвонила обезумевшая от горя мать и новоиспеченный педиатр по имени Милтон Грауб. Ему только что сказали, что у его двухлетнего сына, страдавшего мучительным кашлем и ненормальным стулом, был синдром, называемый экссудативным диатезом, который часто встречается у домашней птицы и вызван дефицитом селена. Грауб считал этот диагноз абсурдным. Он лихорадочно читал медицинские отчеты в поисках более правдоподобного объяснения, когда наткнулся на статью доктора Андерсен о муковисцидозе поджелудочной железы. Симптомы, похоже, совпадали с симптомами его сына. Встревоженный и отчаявшийся, он немедленно позвонил доктору Андерсену, чтобы поговорить с ней.

Андерсен вздохнула, когда услышала телефонный телефона. Хотя она очень дорожила своими тихими воскресеньями, единственным днем, когда она могла сосредоточиться исключительно на своих исследованиях, она ответила. Она внимательно выслушала рассказ Грауба о болезни сына, а затем спросила, могут ли они встретиться с ней на следующий день.

Андерсен сделала ребенку дуоденальный тест на ферменты, и через три дня результаты вернулись: мальчик стал жертвой муковисцидоза. И когда Грауб и его жена Эвелин родили второго ребенка, девочку, примерно через год, она тоже заболела.

Граубы чувствовали себя беспомощными. Андерсен сказала им, что для их сына ничего нельзя сделать, кроме как устроить его поудобнее, что его ранняя смерть неизбежна. И теперь у их дочери был похожий прогноз. Они были разочарованы тем, что так мало было известно. Никакого лечения не было. Кроме нескольких врачей, специализирующихся на этой болезни, обратиться за помощью было некуда. Никто не имел ни малейшего представления о том, что вызвало муковисцидоз, и никто, насколько было известно Граубам, даже не пытался выяснить это. Они хотели все это изменить.

Когда весть о несчастье Граубов распространилась по кругу их друзей и соседей в Филадельфии, местный фармацевт по имени Доктор Лесник позвонил Граубам, чтобы поделиться историей своей родственницы, которая жила в Лос-Анджелесе и недавно потеряла свою внучку из-за муковисцидоза. После ее смерти небольшая группа друзей и родственников учредила фонд, названный в ее честь — Фонд Дженни Лесник. Насколько мог судить Милтон Грауб, это был первый фонд, организованный для сбора денег для этой редкой болезни, и после телефонного разговора с бабушкой Дженни Милтон и Эвелин Грауб вдохновились объединением местных жителей, чьи дети или дети друзей были больны муковисцидозом.

В 1952 году они собрали небольшую группу Филадельфийских родителей, чтобы узнать о проблемах, с которыми они все столкнулись, и найти способ что—то сделать с муковисцидозом, хотя они понятия не имели, что и как. Но эта новая организация была только началом. Среди участников ежемесячного собрания были три пары, у которых был по крайней мере один ребенок с муковисцидозом: Граубс, водитель грузовика и его жена, а также строитель и его жена. Четвертая пара, вице-президент банка и его жена, не были родителями больного ребенка, но интересовались его причиной.

Граубы были заинтересованы в расширении группы и потратили много времени на мозговой штурм способов идентификации и знакомства с другими семьями. Но за тридцать лет до появления персональных компьютеров и за полвека до широкого доступа в интернет найти семьи, затронутые муковисцидозом, было непростой задачей. Одной из стратегических горячих точек для связи с новыми пациентами была клиника ди Сант-Аньезе в Нью-Йорке. Дороти Андерсен была признана лидером в области муковисцидоза, и большинство подозрительных случаев на восточном побережье были переданы ей. Поставив диагноз детям, она направила их Сант-Аньезе для получения регулярной медицинской помощи. Поэтому, с разрешения доктора, Эвелин Грауб находилась в приемной Ди Сант’Аньезе во время визитов своих детей, с энтузиазмом представляя себя всем и рассказывая им о группе и их миссии по сбору средств. Граубы также посвящали большую часть своих выходных посещению каждой семьи с недавно диагностированным ребенком в радиусе 100 миль от их дома в Филадельфии, чтобы предложить поддержку — и попросить о помощи, распространяя информацию о болезни и своей группе.

Это было огромное обязательство. У Милтона Грауба была процветающая педиатрическая практика, и их больные дети нуждались в постоянном уходе и частых поездках в Нью-Йорк, чтобы увидеть ди Сант-Аньезе. Но супруги считали, что создание этой новой группы было наилучшим возможным использованием их времени и энергии. Это был единственный шанс спасти жизни не только своих детей, но и всех больных этой болезнью.

Поскольку Грауби хотели поднять тему муковисцидоза за пределы ближайшего круга пострадавших семей, они наняли профессионального публициста из Филадельфии — Сэя Шальца, который потерял своего двенадцатилетнего сына из-за лейкемии, — чтобы начать кампанию по информированию общественности. Шальц сочувствовал их стремлениям и целям и не только предлагал свои услуги бесплатно, но и жертвовал деньги, собранные на исследование лейкемии в честь памяти его сына, на лечение муковисцидоза.

Тактика Граубов увенчалась успехом, импульс нарастал. К 1954 году в радиусе ста миль открылись еще тринадцать местных отделений добровольцев, занимающихся благотворительностью, у них был официальный офис, и они наняли исполнительного директора для координации. Но каждая из этих маленьких групп была сама по себе кораблем. Не существовало правил и общих задач, на которых можно было бы объединить усилия.

В том же году семья Граубс провела свой первый большой благотворительный вечер “Друзья муковисцидоза”, собравший колоссальные 14 000 долларов — неожиданный доход для той эпохи, особенно если учесть, что большинство из 250 гостей никогда не слышали об этой странной болезни. Приглашенным оратором была доктор Уинн Шарплс, не практикующий педиатр, мать двоих детей с муковисцидозом. Они выбрали ее, потому что она была светской дамой со средствами, связями, видимостью и временем, которое можно посвятить делу — потенциально могущественным союзником в борьбе за лечение болезни. Имея двоих своих больных детей, Шарплс понимала, что необходимо срочно найти причину и лекарство.

Всего год спустя, в 1955 году, Граубс узнали от ди Сант-Аньезе во время визита к доктору, что Шарплс работает над юридической основой для создания собственного национального фонда муковисцидоза. Шарплс ни словом не обмолвилась об этом, когда они пригласили ее выступить на их мероприятии. Когда Шарплс в конце концов вышла на связь, она сказала им, что уже получила лицензию для того, что она называла Детским фондом экзокринных исследований, и попросила Дороти Андерсен присоединиться к Комитету по медицинскому образованию. Как самопровозглашенный президент нового фонда, она хотела, чтобы Милтон Грауб объединил все его группы в свой фонд и представлял филадельфийское отделение на собрании учредителей в Нью-Йорке, где они примут решение о правлении. Грауб и его жена провели последние три года, работая над тем, чтобы добиться большего признания муковисцидоза, и он быстро оценил, что с Шарплс они смогут собрать вместе большее количество семей, в которых есть муковисцидоз, и быстрее собрать больше денег.

Уинн “Диди” Шарплс была умной, хорошо образованной женщиной. Она окончила Академию Фоксфорт и колледж Рэдклиф и затем обучалась как врач-педиатр в Колумбийском университете колледжа врачей и хирургов в Нью-Йорке. Она также была членом Национального общества колониальных дам, организация, основанная в 1891 году для женщины, произошли от лидеров в колониальной Америке. На последнем курсе медицинской школы она вышла замуж за инженера-нефтяника Джорджа де Мореншильда, уроженца России. После ее окончания пара переехала в Даллас для прохождения стажировки в больнице Бейлор. В 1953 году у них родился сын Сергей, а в 1954 году — дочь Надежда. Оба родились с муковисцидозом.

Вскоре после рождения детей Шарплс ее богатый отец-промышленник Филипп и его жена организовали встречу с другом Филиппа, директором Бостонской детской больницы, чтобы попросить совета. Директор вызвал Гарри Швахмана, к тому времени ведущего врача по муковисцидозу, который согласился ухаживать за внуками Филиппа.

Уинн Шарплс была впечатлена доктором Швахманом. Когда она познакомилась с доктором и увидела, как он усердно работает, она даже предложила своему отцу, что доктор мог бы воспользоваться грантом. Он согласился, и выписал чек на $10,000, которые он использовал для финансирования комнаты в больнице, предназначенные для тестирования пот детей с подозрением на муковисцидоз.

Доктор Швахман был одинаково влюблён в Шарплес, обращаясь с ней как с королевой, дав ей бесплатные лекарства для своих детей, не брав с нее денег за посещения, хотя она легко могла бы заплатить. Это было во время одного из этих визитов, когда она предложила ему, что должна быть создана национальная организация по содействию муковисцидоз исследований. Он согласился.

Уинн Шарплс знала об усилиях Граубов, и хотя она понимала, что они того стоят, она также находила их дилетантскими. Продвижение исследований этой болезни потребовало бы объединения ведущих ученых, чтобы найти лекарство, богатых людей, чтобы привлечь внимание и средства, и политиков, чтобы иметь влияние. Ей нужно было создать Национальный фонд с высоким статусом, даже несмотря на то, что низовые усилия продолжали приносить деньги.

Вместе со своим мужем Шарплс основала такой фонд, который год спустя сменил название с Детского фонда экзокринных исследований на Национальный фонд исследований муковисцидоза. Хотя Шарплс находилась в Далласе, штат Техас, фонд начал с пяти отделений в других местах-Нью-Йорке, Лос-Анджелесе, Филадельфии, Хартфорде и Бостоне. Тринадцать волонтерских групп, которые объединили Граубы, попали под Филадельфийский зонтик, как и хотела Шарплс, и первое собрание состоялось там в 1955 году.

Шапрлс провозгласила себя председатель попечительского совета. В состав Научно-консультативного совета входили доктора Сидни Фарбер и Чарльз Мэй из Бостонской детской больницы, а также пара других выдающихся врачей. А в комитете по медицинскому образованию были Андерсен, ди Сант-Аньезе, Швахман и еще два врача, знакомых с муковисцидозом.

Шарплс была самоуверенной, настроенной с самого начала вести фонд по своему пути. Она хотела, чтобы отделения Национальной организации собирали деньги, но не хотела, чтобы они были представлены в ее попечительском совете. Скорее, она отбирала людей, которых считала “образцовыми гражданами”, чтобы занять эти должности. Такое элитарное отношение вызвало возмущение лидеров ордена, которые были родителями больных детей и хотели иметь право голоса в управлении фондом. Милтон Грауб был уверен, что правление нуждается в родителях, которые были бы полны решимости бороться за своих детей. В конце концов, Шарплс пошла на компромисс, включив по два представителя от каждого из пяти отделений, а также десять человек, которых она уже выбрала, в совет из двадцати человек.

Однако некоторые из избранных Шарплс попечителей были лично поражены болезнью. Среди ее избранников были отец, Филип Шарплс, и Джордж Франкель, богатый, упрямый нефтяник, питавший слабость к детям, но тоже имевший склонность к игре, — его дочь, Дорис Талчин, недавно родила девочку с муковисцидозом.

ГЛАВА 9

Уроки полиомиелита

1955-1960

Но если вы думаете о глобальных общественных благах, таких как искоренение полиомиелита, то есть о рискованном новом подходе, филантропия действительно играет здесь определенную роль, потому что государство не делает НИОКР о новых вещах естественным образом так много, как это, вероятно, должно быть. -Билл Гейтс

В то время как Уинн Шарплс упорно трудилась, чтобы собрать средства для Национального фонда по изучению муковисцидоза, Дорис Тулчин была занята организацией небольших местных благотворительных акций со своим отделением в Скарсдейле. Но к 1957 году она решила расширить свою группу в Скарсдейле до отделения округа Уэстчестер, переместив ее из своего подвала в офис в Уайт-Плейнс и наняв профессионала по имени Кэтрин Эрншоу, бывшего директора Фонда артрита, чтобы управлять ею. Эрншоу была искусным организатором и научила Тулчин и ее друзей, как провести свою первую кампанию от двери до двери, составить бюджет и стать успешными организаторами мероприятий и сборщиками средств.

После ряда небольших мероприятий — обедов и послеобеденных чаепитий в домах различных друзей — Тулчин организовала свой первый громкий сбор средств: гламурный дамский обед на триста персон в величественном белом шатре, разбитом на обширной территории поместья ее родителей. Это был один из крупнейших на сегодняшний день фондов по сбору средств на лечение муковисцидоза, и она организовала впечатляющий состав докладчиков, включая Пола ди Сант’Аньезе и друга ее отца, губернатора Коннектикута Абрахама Рибикоффа.

Элегантное мероприятие прошло не совсем так, как она планировала. Губернатор Рибикофф отвел Тулчин в сторону, когда тот впервые появился, и прошептал: “Что такое муковисцидоз?” Мало кто мог понять сладкозвучный итальянский акцент доктора ди Сант’Аньезе. Тулчин планировала экранизировать фильм о мрачных перспективах для детей с муковисцидозом, но проектор сломался. Затем она с тревогой наблюдала, как внимание публики ослабевает, а громкость болтовни возрастает. Губернатор взглянул на Тулчин с выражением, которое она истолковала так: “ты должна взять на себя ответственность”.

Ее страх перед публичными выступлениями затмил страх перед провалом сбора средств, Тулчин встала за трибуну и начала делиться душераздирающими подробностями болезни своей дочери Энн — и жестоким фактом, что ее ребенку осталось жить всего несколько лет. Когда толпа притихла, губернатор Рибикофф воспользовался ее речью с страстной просьбой о пожертвованиях, и инаугурационное мероприятие прошло успешно. Но Тулчин знала, что потребуются сотни показных мероприятий, чтобы собрать достаточно денег, чтобы определить причину болезни и победить ее, и она была полна решимости быть частью этих усилий. У нее не было никакой научной подготовки. Но у нее были связи. Самым влиятельным из них, а также человеком, погруженным в дело лечения болезней, был Бэзил О’Коннор, президент Национального фонда детского паралича, который позже стал маршем десятицентовиков) и близкий друг ее отца. Тулчин знала легендарную роль, которую О’Коннор и фонд сыграли в организации исследований полиомиелита и разработке вакцин, и она хотела учиться у него. Она отдавала себе отчет в том, что повышение осведомленности общественности о муковисцидозе будет гораздо более жесткой борьбой — у полиомиелита был президент в Белом доме, чьи страдания вдолбили причину в американское сознание. Но советы и рекомендации О’Коннора, по крайней мере, послужат отправной точкой.

Во-первых, Тулчин проницательно укрепила связи между фондом и НФИП, проведя мероприятие в честь О’Коннора в ноябре 1957 года. Вскоре после этого она и ее отец встретились с ним в его нью-йоркском офисе, где О’Коннор обобщил уроки, полученные им за двадцать лет работы в области филантропии и медицины после случайной встречи с будущим президентом.

Франклин Делано Рузвельт заболел полиомиелитом в 1921 году. Они с О’Коннором познакомились в 1922 году, когда Рузвельт, возвращаясь в свой Манхэттенский офис, поскользнулся и упал, проходя по мраморному вестибюлю, и честолюбивый молодой адвокат пришел ему на помощь. У них завязалась дружба, и в конце концов они вместе основали юридическую фирму “Рузвельт и О’Коннор”.

О’Коннор рассказал Тулчин и Франкелю, что в 1924 году Рузвельт ездил на полуразрушенный курорт под названием Уорм-Спрингс, штат Джорджия, привлеченный слухами о том, что его горячие, богатые минералами воды излечили еще одну жертву полиомиелита. Волшебство теплых источников наполнило его оптимизмом, что он снова будет ходить, и в 1926 году он купил участок и построил там дом. Год спустя О’Коннор убедил Рузвельта преобразовать его в фонд Джорджии Уорм Спрингс, что обеспечило налоговые льготы и дало ему право на получение грантов, которые могли бы помочь привести это место в порядок. Вскоре выжившие после полиомиелита начали заполнять курорт, путешествуя со всей страны, чтобы успокоить свои мышцы и исцелиться, подальше от любопытных глаз и суждений здоровых. Сам Рузвельт провел там более половины своего времени между 1925 и 1928 годами.

Однако в конце концов Рузвельт вернулся к Манхэттену и политике. А после победы на губернаторском посту в Нью-Йорке в 1928 году он передал управленческие обязанности фонда О’Коннору, который нанял новаторского и агрессивного публициста, чтобы собрать деньги для фонда и сделать Уорм-Спрингс популярным местом для богатых. Но когда в 1929 году рухнул фондовый рынок, даже пожертвования богатых иссякли, и любимый фонд Рузвельта снова оказался в минусе. Только после того, как Рузвельт стал президентом в 1933 году, полиомиелит стал национальной темой разговоров.

Примерно в то же время О’Коннор познакомился с другим талантливым специалистом по связям с общественностью, который предложил провести сбор средств по всей территории Соединенных Штатов, чтобы отпраздновать День Рождения Рузвельта, 30 января 1934 года, с прибылью, идущей в Уорм-Спрингс. Вечеринки по сбору средств, проводившиеся накануне Дня рождения президента, 29 января, варьировались от изысканных мероприятий в черных галстуках в блестящих бальных залах в больших городах до церковных ужинов в маленьких городках и танцев на площадях. За одну ночь они собрали более 1 миллиона долларов, создав солидный фонд для теплых источников. Таким образом, в следующем году О’Коннор выделил 70 процентов новых пожертвований на лечение больных полиомиелитом, а большую часть остальных — на лечение в теплых источниках, причем лишь небольшая часть была направлена на исследования.

Это, подчеркнул О’Коннор Франкелю и Тулчин, было ошибкой — исследование было единственным способом понять причину болезни и вылечить ее. Бывший ученый убедил О’Коннора развестись с президентом Уорм Спрингс и переименовать фонд — как это было сделано 3 января 1938 года — в Национальный фонд детского паралича с миссией излечения полиомиелита.

Находясь под постоянным давлением необходимости собрать средства, О’Коннор завербовал близкого друга Рузвельта, любимого исполнителя водевилей и ведущего радиошоу Эдди Кантора, чтобы присоединиться к борьбе в качестве ведущего новой кампании по сбору средств, которую Кантор прозвал “маршем десятицентовиков”. Во время радиопередач Кантор обратился к американской общественности: “марш десятицентовиков даст возможность всем людям, даже детям, показать нашему президенту, что они с ним в этой борьбе против этой болезни. Почти каждый может послать десятицентовик или несколько десятицентовиков”.

Белый дом получил поток почты с более чем двумя миллионами десятицентовиков, плюс другие наличные деньги и чеки, на общую сумму 1,8 миллиона долларов. Кампания демократизировала традиционную филантропию, заменив несколько крупных пожертвований от богатых миллионами мелких пожертвований от масс. Но когда Рузвельт внезапно умер от кровоизлияния в мозг 12 апреля 1945 года, всего через одиннадцать недель после своего четвертого президентского срока, пожертвования сократились.

Чтобы поддержать фонд, О’Коннор обратился к событиям, наполненным знаменитостями, включая показы мод высокого класса с наборами, разработанными Сальвадором Дали, и одеждой, смоделированной Мэрилин Монро. Однако одной из наиболее вдохновенных и продолжительных попыток возродить интерес к ликвидации этой болезни была простая массовая кампания 1950 года под названием “Марш Матери против полиомиелита” — часовое обращение от дома к дому в одну январскую ночь в Финиксе, штат Аризона. Желающие пожертвовать оставили свет на крыльце включенным. После его успеха на следующий год была организована национальная версия.

Но даже при всем сборе средств, сказал О’Коннор, состояние науки было мрачным: две бесполезные попытки вакцинации и никаких ответов на самые основные вопросы о болезни. Понимая, что хорошая наука — единственный способ остановить полиомиелит, О’Коннор нанял нового директора по исследованиям, Гарри Уивера, талантливого администратора с прагматичным и безжалостным подходом к финансированию исследований.

Уивер в одиночку катализировал темпы исследований полиомиелита. Он отдавал предпочтение краткосрочным грантам для ответа на конкретные вопросы, сформулированные для того, чтобы приблизить их к разработке вакцины против полиомиелита: сколько существует штаммов полиовируса? Можно ли культивировать большое количество вируса, чтобы обеспечить сырье, необходимое для вакцины? Как вирус проник в нервную систему? Если наука развивалась быстро, исследователи получали дополнительное финансирование, если нет — грант прекращался. Уивер также верил в финансирование противоречивых подходов к разработке вакцин (некоторые использовали живой вирус, другие-мертвый), ожидая, что жесткая конкуренция между амбициозными учеными будет стимулировать прогресс и в конечном итоге определит лучший подход. С этой целью фонд полностью профинансировал разработку вакцины Джонаса Солка. Уивер также культивировал доброжелательность с принимающими университетами ученых, оплачивая новые объекты, дополнительный исследовательский и Административный персонал, а также дополнительные накладные расходы.

Стратегия сработала. После двух лет и 1,2 миллиона долларов в виде исследовательских грантов ученые фонда смогли ответить на ключевые вопросы, заложив основу для первого крупномасштабного испытания вакцины в 1954 году. Более 1,3 миллиона детей приняли участие в судебном разбирательстве, которое было организовано НФИП и полностью профинансировано на сумму 55 миллионов долларов. Еще 20 млн. долларов США потребовалось для покрытия соответствующих расходов, даже при поддержке и неустанных усилиях неоплачиваемых местных добровольцев. После завершения судебного разбирательства фонд также финансировал независимый экспертный анализ результатов, в ходе которого были исследованы все случаи смерти от полиомиелита во время судебного разбирательства. После года анализа результаты были обнародованы с большой помпой 12 апреля 1955 года — в десятую годовщину смерти Рузвельта.

Исследование, повторил О’Коннор Франкелю и Тулчин, было ключом к излечению.

Тулчин согласилась, что молодому Национальному фонду исследований муковисцидоза нужен свой собственный Гарри Уивер, чтобы найти и финансировать ученых и учреждения, которые поставили бы их на путь излечения. Но Тулчин очень переживала за всех больных детей. Не будет ли более милосердным, спросила она О’Коннора, собрать средства, чтобы помочь им?

О’Коннор согласился, что помощь семьям была более сострадательной — в краткосрочной перспективе. Но сострадание не спасет жизни этих детей. Если они хотят вылечиться, им нужно выяснить причину. А научные исследования стоят денег. Много денег. Если вы соберете деньги, заставите ученых изучить пациентов и найти причину, сказал он, тогда у вас есть шанс предотвратить страдания всех будущих детей, рожденных с этой болезнью, и, возможно, даже предотвратить саму болезнь.

В заключение встречи О’Коннор предложил объединить Национальный фонд исследований муковисцидоза в “Марш десятицентовиков”, который, достигнув своей цели излечения полиомиелита, искал новые причины. Это было заманчивое предложение; у Марша десятицентовиков были деньги, видимость и послужной список успеха, вылечив полиомиелит всего за пятнадцать лет. Но Франкель, заручившись поддержкой других попечителей фонда, отказался от слияния, опасаясь, что маленький фонд утонет в луже больших, более заметных болезней. Однако он был заинтересован в добыче “Марша десятицентовиков” для человеческого капитала. С согласия О’Коннора Франкель предложил Шарплсу и попечителям нанять ключевых сотрудников “Марша десятицентовиков” и направить их энергию на борьбу с муковисцидозом.

Конец 1950-х годов был напряженным временем для Тулчин и ее отца. В 1958 году дела у Энн шли хорошо. Она была здорова, игрива и полна энергии, посещала детский сад и росла, как и любой другой пятилетний ребенок. Последние три года Тулчин возила ее к Швахману на ежегодное обследование. Он всегда был в восторге от успехов Энн, и тот факт, что он никогда не просил Тулчин изменить то, что она делала для своей дочери, придавал ей огромную уверенность. К счастью для Национального фонда, хорошее здоровье Энн не убаюкивало Тулчин и не ослабляло ее преданности болезни. Как раз наоборот — это давало ей свободу наращивать сбор средств.

В 1959 году отделение Тулчин начало организовывать экскурсии по сказочным домам в богатом Вестчестере. Но событие, которое поставило главу Тулчин на карту, было обедом и показом мод в Нью-Йоркском отеле Plaza, где они чествовали известного медицинского филантропа и активиста здравоохранения Мэри Ласкер. Ласкер была образцом для подражания для Тулчин. Она была ответственна за получение финансирования для поддержки медицинских исследований, и связывание ее с фондом, думала Тулчин, могло только принести больше доброй воли ее делу.

На национальном уровне дела также шли хорошо. В конце 1950-х годов Шарплс продолжала привлекать внимание к фонду. В 1958 году отделения Большого Нью-Йорка и Нью-Джерси устроили в Нью-Йорке обед в честь двадцатилетия открытия Дороти Андерсен муковисцидоза. В газетном освещении этой болезни наметился заметный скачок. Губернатор штата Нью-Йорк Эверилл Гарриман объявила в мае неделю муковисцидоза. И Шарплс использовала свои социальные и политические связи, чтобы заинтересовать членов Конгресса, а также нигилизм болезнью.

Но внутри самого фонда отношения между Шарплс и остальным руководством были напряженными. Шарплс была стратегом и трудолюбивым человеком и понимала острую необходимость финансирования исследований. Ее подход оказался весьма эффективным. Но в то же время она была жесткой личностью, бескомпромиссной и наживала себе врагов. В рамках своих просветительских усилий она заказала небольшой фильм о болезни, основанный на сценарии, тщательно изученном и одобренном комитетом по медицинскому образованию, в который в то время входили Андерсен, Гарри Швахман, Пол ди Сант’Аньезе, доктор Роберт Дентон (второй муж Шарплс) и два других врача. Но этот фильм стал для Дороти Андерсен последней каплей в глазах общественности, и она ушла из комитета 4 ноября 1959 года, написав, что ее не устраивает то, как Шарплс пропагандирует болезнь.

Хотя письмо было твердым, оно не было недружелюбным, и Андерсен предложила ей свою помощь в будущем, если она понадобится Шарплс. И возможно, Шарплс приложила бы больше усилий, чтобы убедить Андерсен остаться, если бы она не была на грани самоотречения. В письме, написанном 4 декабря 1959 года, всего через месяц после смерти Андерсена, Шарплс объяснила, почему она решила покинуть фонд, который она основала и все еще так сильно заботилась.

Первой причиной, побудившей ее к этому, объяснила она, было принципиальное философское различие между ее стратегией для фонда и мотивами двух научных советов. Хотя с 1957 года она пыталась нанять директора по исследованиям, попечители вместо этого решили нанять медицинского директора, который будет руководить как исследованиями, так и медицинским образованием. Шарплс увидел в этом явный конфликт интересов. Она не понимала, как один человек может думать и о больных, и о умирающих детях, и об исследовательской программе. Она хотела, чтобы кто-то сосредоточился исключительно на привлечении ярких умов для изучения болезни.

“Вторая основная причина моей отставки,” — писала она, — “заключается в том, что я не могу утвердить новый бюджет, принятый в октябре этого года, выделяя менее 50 процентов средств, собранных фондом на исследования”.

Шарплс нутром чуяла то, что Бэзил О’Коннор сказал Тулчин и Франкелю: все, что имело значение, — это сбор денег для финансирования науки. Но это была не самая популярная точка зрения. Хотя Тулчин и Франкель были на одной волне, Шарплс не могла убедить остальных членов попечительского совета. В фонде, который она основала, назревал тихий мятеж, и за ее спиной он посылал пресс-релизы в газеты и телеграммы в отделения, объясняя, что Шарплс ушел в отставку, потому что попечители выступили против расширения ее исследовательских программ. Но причины Шарплс были гораздо шире. Она утверждала, что попечители тратят слишком много на администрацию и рекламу. Они были необходимы, “но они должны быть средством для достижения цели большего количества исследований и медицинского образования, а не самоцелью”.

Шарплс продолжала основывать исследовательский институт муковисцидоза в Пенсильвании в 1960 году, и продолжала сосредотачиваться на уходе за своими больными детьми со своим мужем-педиатром Робертом Дентоном. Но она также покинула Национальный Фонд исследования муковисцидоза на твердой основе. Число глав увеличилось с первоначальных пяти до семидесяти. Главы получали навык сбора средств (с особенно хорошими результатами Тулчин), и с каждым годом они становились все лучше. И хотя рекламная кампания Шарплс не сделала муковисцидоз общеизвестным именем, фонд теперь был хорошо уважаем, с сильными сторонниками в фонде и в Конгрессе. Менее чем через пять лет после своего запуска фонд собрал значительные силы, мощь и видимость, и они были готовы начать то, что они видели, как следующий этап в борьбе с болезнью: создание центров, посвященных лечению и уходу за детьми с муковисцидозом.

ГЛАВА 10

Реестр

1960 -1966

Это большая ошибка — теоретизировать до того, как у вас есть данные. Незаметно кто-то начинает крутить факты в угоду теориям, а не теории в угоду фактам. – Шерлок Холмс, “Скандал в Богемии”

Первый акт нового президента фонда Роберта Наталя — менеджера по грузоперевозкам и близкого друга члена Совета директоров Филадельфии Милтона Грауба — должен был выполнить одну из целей своего предшественника. Он принял предложение Джорджа Френкеля и перенес штаб-квартиру фонда из Филадельфии в Нью-Йорк. Во-вторых, он последовал рекомендации совета директоров нанять Кеннета Ландауэра, медицинского директора НФИМ, в качестве нового директора Фонда по исследованиям и медицинскому образованию.

Для фонда Ландауэр создал сеть медицинских центров по всей стране только для пациентов с полиомиелитом, где врачи могли не только оказывать специализированную помощь, но и узнавать больше об этой болезни. Однако к концу 1950-х годов, когда вакцина получила широкое распространение и число новых случаев заболевания сократилось, центры по уходу за больными полиомиелитом закрылись, и Ландауэр остался без работы. Теперь Ландауэр будет создавать подобные центры для больных муковисцидозом.

Эти центры, как надеялся Ландауэр, решат пару серьезных проблем, связанных с лечением детей с муковисцидозом. Во-первых, не существовало стандартных протоколов, которым должны были следовать врачи по всей территории США. Лекарства дико варьировались от врача к врачу, от больницы к больнице, и большинство из них были не очень хороши. Хуже того, ни у кого не было стимула создавать набор лучших практик, которые обеспечивали бы каждому ребенку уход, необходимый для максимального укрепления его здоровья.

Вторая проблема, на решение которой надеялся Ландауэр, заключалась в ограниченном понимании этой болезни большинством врачей. Муковисцидоз был сложной болезнью, которая влияла на разных пациентов очень по-разному. Некоторые были полностью одержимы болезнью. Другие страдали легочными инфекциями, но не имели проблем с пищеварением и выглядели здоровыми и хорошо питались. Некоторые, как дочь Тулчин Энн, страдали от опасной для жизни кишечной непроходимости при рождении, но потом, казалось, росли вполне нормально. Был такой широкий спектр возможных симптомов, что невозможно было предсказать, как будет развиваться каждый ребенок. Муковисцидоз может разрушить легкие при пневмонии и бронхите, потрясти тело при хроническом кашле, раздавить живот, раздавить грудь и ударить по пальцам —или нет.

С врачами в центрах по уходу, сосредоточенными исключительно на пациентах с муковисцидозом, они будут знакомы со всеми особенностями болезни и, следовательно, лучше смогут оказывать квалифицированную помощь. Они также, как предполагал Ландауэр, смогут собирать клинические наблюдения, которые приведут к научно обоснованным передовым практикам, которыми будут руководствоваться врачи во всем мире.

Первые два центра ухода Ландауэра открылись в 1961 году в детской больнице Бостона и детской больнице Нью-Йорка; вскоре после этого были открыты дополнительные центры в Олбани и Кливленде. Когда Ландауэр основал центры, он установил два правила, основанные на уроках, извлеченных из полиомиелита. Во-первых, он хотел, чтобы все центры муковисцидоза, помимо приема пациентов, занимались исследованиями. И хотя деньги, собранные через местные отделения, можно было использовать для финансирования врачей, медсестер и оборудования для ухода за пациентами, гранты Национального фонда предназначались исключительно для научных исследований — именно так О’Коннор рекомендовал Тулчин и Франкелю. Во-вторых, не будет никаких ограничений на объем финансирования, который директора могут запрашивать для проведения исследований. В совокупности эти правила способствовали исследовательскому буму, когда все большее число докторов наук изучали муковисцидоз в центрах. Ландауэр умело инициировал исследовательскую программу так, как Шарплс и представить себе не могла.

К середине 1960-х годов в стране было создано более тридцати центров. Но хотя эти центры оказывали специализированную помощь, не было никакого медицинского консенсуса о том, как бороться с болезнью. Врачи в центрах все еще размахивали им, смешивая методы лечения, основанные на их личном опыте, а не на научных доказательствах. В целом врачи, занимающиеся муковисцидозом, согласились с тем, что диета с низким содержанием жиров, которая сдерживает объем неприятного стула и газа, хороша, и что при легочных инфекциях пациенты должны получать антибиотики. Большинство врачей также знали, что физиотерапия необходима для очищения легких, но многие не подчеркивали необходимость частоты. Но к настоящему времени, думал Ландауэр, с таким количеством пациентов, проходящих обследование в таком количестве центров, врачи должны были бы выявлять закономерности и тенденции, выявлять наиболее эффективные лекарства и разрабатывать основанные на фактических данных методы лечения. Но это было не так.

Вскоре Ландауэр понял, что этого не происходит потому, что невозможно сравнить один центр с другим. Не было централизованной базы данных со статистикой пациентов во всех центрах, и не было никаких последствий, если центр работал плохо. Руководители Национального фонда не могли знать, оказывает ли центр особенно ужасную медицинскую помощь или делает прорывы, которые революционизируют лечение. К счастью, мельница слухов была эффективным механизмом для обмена хорошими новостями.

В 1964 году дети в большинстве центров умирали примерно в три года. Но один медицинский центр, финансируемый отделением в Кливленде, штат Огайо, боролся с этой тенденцией. Пациенты там умирали, в среднем, в возрасте двадцати одного года-как молодые взрослые, а не дети.

Кливлендское отделение фонда было основано в 1955 году небольшой группой семей, известной как Клуб Кузенов. Беспокоясь о смерти одного из своих маленьких детей и надвигающейся смерти друга, эти семьи обратились к доктору Уильяму Уоллес, председателю педиатрии в детской больнице в Кливленде, и попросили его запустить научно-исследовательской программы лечения в больнице. Доктор Уоллес согласился, и в 1957 поручил двадцатидевятилетнему врачу по имени Лерой Мэтьюс запустить то, что Уоллес описал ему в качестве комплексного лечения и программу исследований для пациентов с муковисцидозом. Мэтьюс был врачом с Гарвардским образованием, который ранее учился у Гарри Швахмана и Сидни Фарбер в Бостонской детской больнице. Занимательный рассказчик, он поразительно походил на Граучо Маркса — короткие темные волосы, кустистые брови, маленькие усики и круглые очки.

Должность руководителя программы муковисцидоза в Кливленде была феноменальной возможностью для молодого преподавательского врача, потому что у него была бы автономия, чтобы разработать весь план лечения с самого начала. И в то же время это было ужасно. Муковисцидоз часто приводил к летальному исходу, и Мэтьюс знал, что, несмотря на то, что сейчас существует Национальный фонд, нет единого мнения о наилучших стратегиях лечения. Он был аналитиком, поэтому принял вызов, сначала методично определив проблемы, а затем приступив к целенаправленной миссии по установлению фактов. Посетив города с большим количеством пациентов с муковисцидозом—Бостон, Нью—Йорк и Филадельфию, — он встретился с опытными врачами, чтобы выяснить, какие действия предпринять и когда, а также лучшие процедуры и стратегии включить в свою собственную систему в Кливленде.

Он начал в Бостоне с Гарри Швахманом, который учил Мэтьюса физиотерапии грудной клетки, с ее хлопками и вибрацией, чтобы освободить слизь из дыхательных путей и облегчить кашель. Он провел некоторое время в диетологической клинике Швахмана, где стал свидетелем преимуществ низкокалорийной диеты и витаминных добавок, а также важности панкреатических ферментов. Он также изучил стратегию Швахмана по использованию нескольких антибиотиков —иногда трех одновременно-для подавления цепких бактерий, заражающих легкие.

Из Бостона Мэтьюс отправился в Детскую больницу в Нью-Йорке, где встретился с матриархом поля Дороти Андерсен и Полом ди Сант’Аньезе, чтобы лучше понять нюансы болезни и различные методы диагностического тестирования. Тест пота ди Сант’Аньезе считался самым точным методом диагностики болезни в то время, но тест Андерсен все еще был единственным, который работал для новорожденных, потому что они не потели. Находясь в городе, он также встретился с коллегой Андерсен по детской больнице, доктором Уильямом Бланом, первопроходцем-патологом, который поделился разработанными им сложными методами обнаружения и идентификации бактерий в дыхательных путях отдельных пациентов, чтобы определить, какая антибиотикотерапия будет наиболее эффективной.

В Филадельфии Мэтьюс встретился с Уинн Шарплс и ее мужем, доктором Робертом Дентоном, которые изучали поток слизи в дыхательных путях и экспериментировали с способами ее разжижения. Одним из его нововведений было использование небулайзера для создания сверхтонких брызг либо соленой воды, либо раствора химического вещества под названием пропиленгликоль, чтобы ослабить жесткую слизь. Пациенты спали в “туманных палатках”, которые покрывали их кровати, и вдыхали влажный воздух на ночь. Швахман обнаружил, что у некоторых детей с особенно вязкой слизью тонкий соленый туман, распыляемый небулайзером для увлажнения дыхательных путей, уменьшает кашель и помогает им спать всю ночь.

Ко времени открытия клиники Кливленда в 1957 году Мэтьюс объединил свои недавно приобретенные знания для разработки того, что он назвал “комплексной и профилактической программой лечения”, новаторской стратегией, которая должна была предотвратить прогрессирование муковисцидоза как можно дольше. Ранняя диагностика была ключом к предотвращению легочных инфекций, поэтому он позаботился о том, чтобы его техники стали экспертами в проведении как диагностического теста Андерсен для новорожденных, так и нового теста пота Гибсона-Кука. Разработанный для детей старшего возраста, этот тест скоро превзойдет тест ди Сант’Аньезе как золотой стандарт, и Мэтьюс узнал об этом, посещая университет Джона Хопкинса. Как только становилось известно, что ребенок болен, начиналось агрессивное лечение.

Для каждого ребенка, поступившего в новый центр, Мэтьюс начинал с недели пребывания в больнице. После подтверждения диагноза муковисцидоза у новых пациентов (если это было сделано в другой больнице) с помощью теста на пот, Мэтьюс наполнил их поврежденные легкие антибиотиками, чтобы убить инфекции, скрывающиеся внутри. Он прописал им диету с низким содержанием жиров и накачал их витаминами и пищеварительными ферментами, чтобы питать их хрупкие, истощенные тела. Понимая важность сбора данных для измерения влияния его лечения на здоровье и долгосрочную выживаемость этих детей, Мэтьюс использовал сложные устройства для измерения их способности дышать, рассчитывая, сколько воздуха они могут вдыхать в свои легкие — важный показатель здоровья легких, который служил основой для построения графика прогресса.

Мэтьюс чувствовал, что секрет сохранения здоровья этих детей заключается в его личной связи с родителями и пациентами. Он рассматривал пребывание детей в больнице как драгоценную возможность сблизиться с опустошенными родителями и воспитать их, а также рассказать им о незнакомой и пугающей болезни их ребенка. Это дало ему время наполнить их надеждой и показать им, как заботиться о своих детях дома. Он дал им практическое обучение ударной физиотерапии, необходимой для того, чтобы дать их ребенку шанс на хорошее здоровье: сидя у кровати, родители смотрели и задавали вопросы, когда Мэтьюс колотил их ребенка по спине и груди. Он установил строгий график приема пероральных антибиотиков, специально подобранных по их эффективности против уникального варева микробов в легких каждого ребенка. Он показал родителям, как с помощью небулайзера давать ребенку глубоко проникающие аэрозольные препараты для легких, которые в худшем случае приходилось вводить четыре раза в день. И после того, как ребенка выписали, он настоял, чтобы семья возвращалась раз в месяц, чтобы он мог отслеживать прогресс ребенка, корректировать терапию, делать рентген — и убедиться, что родители обеспечивают своему ребенку наилучший уход.

До приезда Мэтьюса в Кливлендской детской больнице ежегодно умирали десятки детей с муковисцидозом. Но всего через четыре года после того, как Мэтьюс начал свою комплексную программу лечения, он потерял только трех пациентов. Кливлендский центр муковисцидоза творил чудеса, снижая уровень смертности до ошеломляющих 2 процентов. Вместо того чтобы терять маленьких пациентов до того, как они поступят в детский сад, центр поддерживал их здоровье достаточно долго, чтобы закончить среднюю школу. Средняя продолжительность жизни этих детей была в семь раз выше, чем в среднем по стране.

Мэтьюс не стеснялся рассказывать своим коллегам в других центрах и на педиатрических конференциях и конференциях муковисцидоза о своих успехах — охотно делился своими последними данными и результатами на каждой ежегодной встрече, начиная с 1958 года. Но по мере распространения новостей о чудесной смертности Мэтьюса эти истории вызывали зависть, скептицизм и недоверие среди этих коллег. Что он делает для этих больных детей, чего они не делают? Он что, фабрикует свои данные? В то время не было независимого способа проверить утверждение Мэтьюса, потому что не было центрального хранилища, которое хранило бы статистику из каждого медицинского центра.

К 1964 году недоброжелательность врачей в сообществе муковисцидоза привела к тому, что молодой педиатр из Миннесоты по имени Уоррен Уорвик предложил на ежегодном собрании академического педиатрического общества, чтобы фонд создал анкету для более чем тридцати центров, чтобы урегулировать дебаты и либо подтвердить, либо опровергнуть слухи о Мэтьюсе. Фонд немедленно поручил Уорику эту задачу.

Уорвик, высокий, худощавый уроженец Среднего Запада, был перфекционистом, ориентированным на детали и полностью управляемым данными. Он разработал одностраничный опросник, который попросил каждого врача центра заполнить для каждого из пациентов, которых они лечили в своем центре. Каждый центр был помечен кодом, известным только директору этого центра муковисцидоза, преданной секретарше Уорвика Марджори Степек и другому сотруднику, Ричарду Поугу, который создал и запустил базу данных. Затем Уорик присваивал каждому ребенку уникальный код и трехзначную монограмму, а также отмечал дату его рождения, рост, вес, осложнения при рождении, дату постановки диагноза, результаты анализов пота, дату и продолжительность госпитализации, функцию легких — и, когда это было применимо, дату и причину смерти. Степек помогала в выполнении этой геркулесовой задачи, неустанно выслеживая недостающие данные.

Подсчитав цифры, Уорик подтвердил, что смертность в центре Лероя Мэтьюса действительно составляет 2 процента, а средний возраст пациентов составляет двадцать один год, тогда как в среднем по стране — три. С начала его программы в центре не было ни одного случая смерти детей младше шести лет.

Уорик был убежден, но многие в фонде не были убеждены, заявив, что Уорик и его коллеги из Миннесоты напортачили со статистическим анализом. Чтобы разрешить этот спор, фонд организовал встречу в Филадельфии и нанял Сесила Дж. Несбитта, всемирно известного математика и эксперта в области актуарной науки, чтобы еще раз проанализировать данные. Но анализ Несбитта подтвердил результаты Уорика. Мэтьюс продлевал жизнь своим пациентам и повышал их качество жизни.

Успех Мэтьюса был доказательством того, что другие центры терпят неудачу, и это убедило директоров центров, что они тоже должны принять его комплексную программу лечения. Теперь ответственность за разработку рекомендаций по лечению лежала на президенте фонда Натале и директоре по исследованиям и медицинскому образованию Ландауэре. Мэтьюс был назначен советником медицинского совета фонда и первым председателем комитета центра. Затем он и еще один руководитель Центра из Хьюстона, Гуньон Харрисон, потратили месяцы на разработку протоколов и стандартов для всех центров, аккредитацию новых и набор новых директоров для руководства ими. С этого момента каждый директор центра получал конфиденциальный ежегодный отчет, основанный на ежегодной статистике, полученной из представленных центром анкет, включая рейтинг этого центра среди всех остальных. Этот рейтинг держался в секрете, как для поощрения честности в ежегодных анкетах, так и для того, чтобы избежать массового исхода пациентов из центров с низким рейтингом. Ежегодные отчеты были разработаны, чтобы подтолкнуть центры к улучшению. Хотя перед директорами не было никаких официальных стимулов, возможность похвастаться долголетием и здоровьем своих пациентов перед инспекторами центра муковисцидоза, которые ежегодно посещали их и давали рекомендации относительно будущего финансирования, была достаточной мотивацией.

Фонд признал, что огромное количество клинических данных, собранных Уорвиком, не просто подтверждает подход Мэтьюса. Это был также способ выявить наилучшие и наихудшие практики и установить стандартную метрику для оценки прогресса каждого центра, что в конечном счете означало улучшение ухода за пациентами и семьями. Начиная с 1966 года, они давали Уорику ежегодный грант в размере 10 000 долларов для управления данными и — по мере того, как исследователи узнавали больше о болезни — расширяли анкету и поддерживали базу данных ответов, пока фонд не взял ее под свой контроль десять лет спустя, в 1976 году.

Анализ Уорика был настолько уважаем, что канадский фонд муковисцидоза попросил его сделать то же самое для всех своих центров. Отдельные центры в Австралии, Англии и Швеции также попросили Уорика предоставить отчет, основанный на их собственных анкетах, чтобы увидеть, насколько хорошо работают их центры. Реестр пациентов Уорика, первоначально созданный для Национального фонда исследований муковисцидоза, в конечном итоге будет воспроизведен другими некоммерческими организациями и биомедицинскими учреждениями по всему миру. Хотя ни Уорик, ни руководители фонда не могли знать об этом в то время, реестр пациентов в конечном итоге окажется самым ценным активом фонда — ключом к пониманию прогрессирования и нюансов болезни — и, десятилетия спустя, он еще больше революционизирует лечение пациентов.

ГЛАВА 11

Психотерапевт

1977

Каждый [физиотерапевт] видел в пациентах замечательное мужество — храбрость, которая временами кажется едва ли возможной. Свидетельствование этого имеет тенденцию укреплять наше собственное мужество и дает нам понимание того, как мы лучше всего можем служить другим. – Нэнси Джонсон, физиотерапевт

Когда Джон Надо впервые встретился с Джо О’Доннеллом, Джо посыпал семена, чтобы заполнить желтые и коричневые пятна лужайки дома Медфорда О’Доннеллов, штат Массачусетс. Джо подошел к нему, пожал ему руку и поблагодарил за то, что он будет делать для Джоуи.

Надо был новоиспеченным физиотерапевтом, обучавшимся в Северо-Восточном университете в Бостоне. Он окончил университет в 1974 году, всего за несколько месяцев до рождения Джоуи, и работал в мемориальной больнице Гловера, делая физиотерапию, когда к нему подошла мать, которая спросила его, может ли он дать грудную терапию ее сыну, у которого был муковисцидоз. Она никогда не встречала мужчин-физиотерапевтов — тогда их было не так уж много — и ей нравилось, что он был ближе по возрасту к ее семнадцатилетнему сыну, чем другие терапевты.

Надо не решался взять мальчика к себе; хотя он и обучался грудной терапии, у него не было большого опыта в этом деле, и он никогда не слышал о муковисцидозе. Женщина записала имя и номер телефона врача мальчика, доктора Гарри Швахмана, и сунула ему в руку клочок бумаги. — Поговори с ним, а потом решай.

Надо позвонил Швахману и договорился встретиться с ним, чтобы поговорить о физиотерапии грудной клетки. Неделю спустя, ожидая Швахмана в приемном покое Бостонской детской больницы, Надо услышал крики, доносившиеся из-за закрытой двери. Он услышал изнутри женский голос, спрашивающий, что ей делать с больным сыном. — Если у этого мальчика и будет шанс выжить, то только от тебя. И перестань жалеть себя. Дверь открылась, и на пороге появилась женщина с полными слез глазами, которая несла своего тощего сына из кабинета.

Швахман жестом пригласил Надо и уселся за стол. Не тратя времени на всякие мелочи, он принялся объяснять, что муковисцидоз делает с легкими и почему этим детям нужна физиотерапия — в самых серьезных случаях по три раза в день. Он рассказал надо о шокирующих количествах слизи, которая забила легкие этих детей. Единственный способ выбить его, сказал он, — это выбить. Он встал, немного сгорбившись, и схватил кусочек мела, чтобы начать рисовать, когда он говорил.

Когда мы с тобой сидим здесь и дышим нормальными легкими, воздух кружится вокруг наших дыхательных путей, спускаясь к нашим воздушным мешкам, — сказал он, рисуя что-то похожее на мини-торнадо. Все эти дыхательные пути имеют слизистое покрытие — защитный механизм, который действует как липучка для мух, захватывая бактерии и мусор и стерилизуя воздух, прежде чем он достигнет воздушных мешков. В наших легких эта слизь постоянно течет, как река, вверх по дыхательным путям и выходит к нашему рту и горлу. Когда мы прочищаем горло в течение дня и глотаем слизь, мы убиваем все бактерии желудочной кислотой.

Швахман повернулся и посмотрел Надо в глаза так, что у того возникло ощущение, будто доктор просверлил в нем дыру, пытаясь, как полагал надо, решить, стоит ли он того, чтобы тратить на него время.

Проблема этих больных детей, продолжал он, заключалась в том, что слизь была густой и сухой. В ней не было достаточно воды, поэтому она не текла. Вместо этого он закупорил легкие, создавая жилище для бактерий. Так что им нужна была терапия, чтобы разорвать этот свернувшийся клубок. — Понял?”

Надо кивнул.

Швахман рассказал Надо, как он узнал о физиотерапии грудной клетки от медсестер в Англии, которые использовали ее для лечения многих легочных заболеваний. Он побудил одну медсестру, посещавшую его практику в Бостоне, разработать вариант хлопающе-вибрационной терапии для всех областей легких, для использования у пациентов с муковисцидозом.

Швахман продолжал говорить еще минут двадцать, а Надо продолжал кивать, лишь изредка осмеливаясь бросить взгляд на ближайшую пробковую доску, увешанную фотографиями молодых пациентов Швахмана, записями и карандашными рисунками.

Когда Швахман закончил, он повернулся к Надо. —Есть вопросы? У него их было предостаточно. Швахман сидел и терпеливо отвечал на них, прежде чем вручить Надо толстую папку с материалами для чтения — бумагами Швахмана и главами книг. Надо поблагодарил его, и когда он встал, чтобы уйти, Швахман смягчился, похлопав его по плечу. “Ты сильно сблизишься со своими пациентами. Вы просто не понимаете, во что ввязываетесь”.

Надо вежливо улыбнулся, отметая чудовищность заключительного заявления Швахмана. В конце концов, для него было обычным делом немного привязываться к своим пациентам. Ему нравилось помогать им всем.

В тот вечер, когда Надо начал листать содержимое папки, он впервые осознал, что только что познакомился с выдающимся ученым, пионером в области муковисцидоза, и был потрясен тем, что этот человек уделил ему так много времени.

Через несколько дней он получил по почте открытку. Письмо было от доктора Швахмана. “Благодарю Вас за то, что Вы делаете для моих пациентов”, – написал он. – “Звоните мне в любое время с вопросами”.

Когда он начал работать с пациентами с муковисцидозом, он звонил Швахману всякий раз, когда был не уверен в том, что он видит и слышит. Это была стандартная практика прослушивания легких пациентов с помощью стетоскопа до и после терапии-чтобы услышать любые изменения. Но для неопытных ушей Надо пациенты звучали еще хуже, и это повергло его в панику. Он позвонил, чтобы узнать, почему. “До начала терапии я довольно хорошо слышу, как воздух входит и выходит,” — сказал он Швахману, — “а после я просто не слышу так много воздуха”.

“Сынок,” – сказал Швахман, —”ты недостаточно слушаешь нормальные легкие. Ты ничего не должен слышать,” — объяснил он. Если вы слышите так много воздуха, это больное легкое.

Когда Надо повесил трубку, он позвонил своей жене, которая тоже была физиотерапевтом, и прослушал ее легкие, приложив стетоскоп к ее спине. Затем он проделал то же самое со своей маленькой дочерью. Воздух в ее здоровых легких издавал едва слышный шепот, в то время как звуковое сопровождение легких его пациентов представляло собой смесь скрипов и хрипов, хлопков и потрескиваний.

В 1977 году больница, где работал Надо, раз в месяц проводила плановые вечера муковисцидоза в соседней средней школе, чтобы родители могли задавать вопросы и общаться с врачами своих детей. На этот раз Надо и Джерри Малкахи, друг и коллега по больнице, который также занимался физиотерапией грудной клетки, попросили пойти. В комнате было полно взволнованных, измученных молодых родителей. В конце этой ночной презентации организаторы открыли площадку для вопросов и ответов. Мать одного из пациентов Малкахи немедленно встала и подняла руку. Она сказала: “Я просто хочу, чтобы все знали, что у меня есть психотерапевт, который приходит ко мне каждый день, и он замечательный, и у него есть партнер, и синий крест платит за это, и они сидят,” — она указала — “вон там”. Все головы повернулись. Объявление завершило вопросы и ответы, так как родители обратились к Надо и Малкахи.

Вскоре Швахман уже посылал Надо и Малкахи всех своих пациентов. Потребность в их навыках была огромной, и в конце концов оба мужчины бросили работу в больнице, чтобы начать бизнес, сосредоточившись на грудной терапии, разъезжая как сумасшедшие, чтобы лечить детей в своих домах по всему Восточному Массачусетсу.

Слух об этом распространился и среди других врачей, и в конце 1977 года Доктор Аллен Лэйпи направил к ним нового пациента — Джоуи О’Доннелла.

Джоуи было три года, и он был худым, с классической бочкообразной грудью при муковисцидозе и характерным кашлем, когда надо впервые оказался в доме О’Доннеллов. Но болезнь не уменьшила любопытства Джоуи, и он с нетерпением ждал встречи с Надо, поглядывая на него из-за спины Кэти, когда та обсуждала его лечение.

У Кэти был характерный признак мамы, у которой ребенок болен муковисцидозом: худые руки, вылепленные из трех часов в день, которые она проводила, работая над грудью своего ребенка. Ее навыки были отточены необходимостью и страхом после того, как она чуть не потеряла Джоуи в младенчестве, и к тому моменту она уже была экспертом — настолько хорошим, что если бы у нее была лицензия, Надо нанял бы ее для своей растущей практики. Кэти мастерски заставляла Джоуи придерживаться всех этапов терапии — от ношения маски до вдыхания лекарств и неподвижного лежания во время лечения. Но теперь, когда он подрос, это лечение становилось все более напряженным занятием, и Кэти нуждалась в помощи для одного из трех его ежедневных сеансов. Надо будет этим помощником, а также еще одним набором ушей, чтобы следить за состоянием легких Джоуи.

К 1977 году Джон привык к трехлетним детям, которые сопротивлялись и отказывались от терапии, но с Джоуи было легко. Он так рано заболел и так много лечился, что привык к тому, что с ним обращаются; он никогда не знал жизни без этого. Он почти не обращал внимания на Надо во время его лечения, гораздо более заинтересованный наблюдением за кошачьими и мышиными выходками Тома и Джерри по телевизору.

Тем не менее круглолицый мальчик был типичным озорным ребенком, и вскоре Джоуи научился откладывать лечение, начав ежедневную игру в пятнашки по прибытии надо. Джоуи поглядывал на него из — за стены или из-под стола, сверкая глазами, и убегал, тихо смеясь — не в силах вдохнуть достаточно воздуха, чтобы расхохотаться во весь голос, а Надо шел за ним. У Джо были большие, гибкие ноги, в отличие от его маленького, тощего тела; это было похоже на наблюдение за бегущим кроликом. Физические упражнения были великолепны для детей с муковисцидозом, поэтому Надо был счастлив преследовать его и заставить его легкие работать. Дом О’Доннеллов имел круглую планировку, что позволяло им вдвоем пробежать два или три круга, прежде чем Джоуи успокоится. Если, конечно, Джоуи не затеял импровизированную игру в прятки. Надо наслаждался их играми и начал выделять больше времени для встречи с Джоуи.

Надо не следил за исследованиями или внутренней политикой Национального фонда по изучению муковисцидоза, который был переименован в 1976 году просто в Фонд по изучению муковисцидоза, поэтому у него не было никакого представления о том, будет ли скоро лечение или лечение на горизонте. Что он знал и о чем заботился, так это то, что у них с Малкахи было полно забот по физиотерапии десятков больных детей. Каждый из этих детей был энергичен, даже с их адским расписанием грудной терапии, лекарств и небулайзерных процедур. И хотя это были первые дни в его практике грудной терапии, надо начинал понимать то, что говорил ему Швахман. Грудная физиотерапия была трудной для детей, и он должен был выполнять ее на них каждый день. Это была интимная практика, и по мере того, как он узнавал этих детей и их семьи, он становился, как и предсказывал Швахман, очень близок к своим пациентам.

ГЛАВА 12

Болезнь в поисках идей

1964-1980

Не нанимайте человека, который делает вашу работу за деньги, но того, кто делает ее из любви к ней. -Генри Дэвид Торо

Боб Натал, исполнительный директор транспортной компании, ставший президентом Национального фонда исследований муковисцидоза, был стойким, преданным и дипломатичным присутствием в течение переходного — хотя и захватывающего, и продуктивного — времени для фонда. Пациенты теперь хлынули в Центры по лечению муковисцидоза Ландауэра, помогая медленно повышать выживаемость пациентов.

Мандат этих центров заключался в уходе, обучении и исследованиях. Но найти достаточную финансовую поддержку для продолжения существования центров было достаточно сложно, не оставляя практически ничего для исследований. Исследования, проводимые там, были сосредоточены на том, как болезнь прогрессирует у пациентов, но никто не исследовал ее корни. Натал знал, что эту проблему нужно решать, но всего через несколько лет после того, как он стал президентом, у него развился рак толстой кишки, и ему пришлось уйти в отставку. Когда в 1964 году Милтон Грауб, вице-президент Натала, взял бразды правления в свои руки, первым пунктом его повестки дня было привлечение давнего попечителя Джорджа Франкеля за 87 500 долларов —эквивалент примерно 730 000 долларов сегодня — для поддержки исследовательской стипендии в течение пяти лет, ставка наравне с тем, что платил фонд. Грауб объяснил, что большинству исследовательских проектов требуется от трех до пяти лет, чтобы ответить хотя бы на один фундаментальный научный вопрос. Френкель не только удовлетворил просьбу Грауба, но и пообещал обеспечить исследователю пожизненное ежегодное жалованье в размере 17 500 долларов.

Но одна исследовательская стипендия для одного ученого не могла вылечить эту болезнь. Поэтому Грауб также обратился к президенту исследовательского отдела компании “Мерк энд Компани”, который обладал достаточным авторитетом, чтобы вызвать почти любого исследователя в области биологических наук. Президент Мерка предложил провести встречу в Гарвардском клубе в Нью-Йорке и пригласил с собой доктора Джеймса Уотсона, который только что получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1962 года за открытие структуры ДНК. Они оба согласились, что фонду нужна когорта выдающихся ученых, чтобы консультировать их по ключевым вопросам, необходимым для решения проблемы с муковисцидозом. Уотсон согласился присоединиться к консультативной группе фонда, как и два других лауреата Нобелевской премии — молекулярный биолог Джошуа Ледерберг и биохимик Артур Корнберг —и шесть других выдающихся ученых.

Точно так же, как Гарри Уивер сформулировал ряд жизненно важных вопросов, которые должны были быть решены для разработки вакцины против полиомиелита, фонд должен был сформулировать список критических загадок относительно происхождения муковисцидоза, которые финансируемые им исследователи могли бы исследовать. Чтобы решить эти вопросы, Грауб и его друг и коллега Джулио Барберо, врач и исследователь детской больницы Филадельфии, организовали новое мероприятие под названием Gap Conference, сокращенно от Guidance, Action и Projectioning. Каждый год фонд с помощью своей команды ученых-консультантов, получивших Нобелевскую премию, выявлял пробел в знаниях о муковисцидозе и использовал его в качестве темы для ежегодного собрания. Они приглашали самых талантливых молодых ученых, работавших над интересующей их темой в этом году, в надежде привлечь их к изучению муковисцидоза.

В очередной раз Джордж Франкель пришел на помощь с большим финансированием, в частности, чтобы оплатить стоимость самих конференций GAP. Но, естественно, у него не было ресурсов, чтобы решить все финансовые проблемы Фонда. Грауб признал, что самым разумным долгосрочным финансовым решением для фонда было убедить Фонд NIH поддержать клинические исследования, а также уход за пациентами в центрах, которые Ландауэр запустил.

Через лоббистские связи Грауб обратился к влиятельному и сострадательному конгрессмену Пенсильвании Дэниелу Флуду с просьбой о встрече. Флуд был председателем подкомитета по труду, здравоохранению, образованию и благосостоянию Комитета по ассигнованиям Палаты представителей и страстно любил здравоохранение и медицину.

Когда Флуд согласился на эту встречу, он никогда не слышал о муковисцидозе, поэтому Грауб, Лерой Мэтьюс и Джулио Барберо потратили первые полчаса, рассказывая ему о том, что это такое, как передается от родителей к детям, о страшных симптомах и жалкой продолжительности жизни. Запрос Грауба составил два миллиона долларов в качестве статьи бюджета на фундаментальные исследования в области муковисцидоза от Национального института артрита и метаболических заболеваний. Флуд предложил им поделиться своей просьбой и дать показания в подкомитете по ассигнованиям.

В конце апреля 1967 года доктор Пол Паттерсон, один из основателей медицинской команды фонда, и доктор Барберо и Мэтьюс пришли, чтобы дать показания. Паттерсон объяснил, что сообщество муковисцидоза остро нуждается в исследованиях и обучении. Чтобы подчеркнуть подкомитету более общую значимость этого заболевания для населения США, он объяснил, что, хотя это заболевание встречается редко, от десяти до двенадцати миллионов американцев являются носителями гена муковисцидоза и могут также страдать от того же метаболического дефекта, что и эти дети, хотя и в меньшей степени. Конгрессмен Флуд, обладавший ярким театральным стилем, заимствованным у шекспировского актера после окончания колледжа, и любивший привносить драматизм в каждый разговор, закончил выступление Паттерсона с присущим ему талантом: “У вас есть настоящий убийца, не так ли?”

— Боюсь, что да, сэр, — ответил Паттерсон.

Доктор Барберо выступал за более широкое финансирование легочных центров, а доктор Мэтьюс поддерживал его, описывая звездные результаты, которых он достиг с помощью своей собственной программы, и делясь мощными фотографиями своих пациентов до и после лечения. Флуд объяснил комитету, что центры легочных заболеваний принесут пользу не только от муковисцидоза, но и от бронхита и астмы; там было “большое количество детей с калечащими и часто смертельными заболеваниями легких”. Он утверждал, что все выиграют, если Конгресс профинансирует центры, подобные тому, который создал доктор Мэтьюс.

Когда месяц спустя Флуд взял слово, чтобы поторговаться по поводу сокращения бюджета, он смело защищал свой существующий бюджет — включая позднее добавление запрошенных Граубом 2 миллионов долларов.

Это была огромная победа для Грауба. Он помог фонду привлечь внимание Конгресса, обеспечил дополнительное финансирование медицинских центров и исследований, а также убедил Конгресс поручить фонду изучить эту болезнь. Но это было изнурительное путешествие. Пока он боролся за фонд, здоровье его сына Ли стремительно ухудшалось, и в 1968 году, когда ему было всего десять лет, он умер. Физически и эмоционально истощенный Грауб вынужден был откланяться. Его дочери становилось все хуже, а его практика все более загруженной; ему нужно было сосредоточиться на своей семье. И вот в 1969 году, спустя почти шесть лет, он ушел в отставку.

В 1964 году, когда Милтон Грауб впервые стал президентом фонда, Дорис Тулчин восстанавливалась после нескольких душераздирающих лет. Ее муж все еще страдал от депрессии, а мать умерла годом раньше — это был сокрушительный удар. Единственной неожиданной радостью в ее жизни было то, что Энн по-прежнему была здорова; в свои одиннадцать лет она все еще процветала, и так было с самого первого года ее жизни. Тулчин рассказывала друзьям и родственникам о болезни Энн, чтобы они могли держать своих детей подальше от Энн, если те заболеют, но она никогда не заставляла Энн чувствовать себя хрупкой, уязвимой или испуганной. На самом деле, только когда Энн было около девяти лет, Тулчин сказала ей, что у нее есть муковисцидоз.

За восемь лет, прошедших с тех пор, как Тулчин открыла свою первую главу в Скарсдейле в 1956 году, она стала одним из лучших сборщиков средств для фонда. Ее отделение в Вестчестере регулярно получало от 80 000 до 100 000 долларов за мероприятие — деньги, которые шли на поддержку ее местного медицинского центра и Национального фонда для поддержки исследований. Вдохновленная благотворителями, которых описал Бэзил О’Коннор, она организовала десятки обедов и театральных представлений в Нью-Йорке, гастроли по изысканным историческим домам и аукционы. Она отметила десятилетний юбилей фонда в 1965 году эксклюзивным туром по Гринвичу, штат Коннектикут, саду скульптур Джозефа Хиршхорна и его дому, который был украшен редкими работами Пикассо, де Кунинга и Миро, а в 1966 году добавила в свой репертуар кинопремьеры, начиная с “моей прекрасной леди”.

Тулчин уже давно подумывала о том, чтобы взять на себя большую роль в фонде, и это чувство усилилось, когда преемник Милтона Грауба Роберт Маккрири взял бразды правления в свои руки.

У сына МакКрири не было муковисцидоза, но он вплетенный в Кливлендское отделение после того, как Лерой Мэтьюс выяснил, что проблемы с дыханием сына МакКрири были вызваны пищевой аллергией. Его дружба с родителями, у которых дети болели муковисцидозом, деятельность отделения и усилия по сбору средств привели к тому, что отделения в Огайо и Западной Вирджинии избрали его своим региональным попечителем. Год спустя, когда Грауб стал президентом, он был избран Национальным попечителем. Когда Грауб собрался уходить, он убедил Маккрири взяться за эту работу. МакКрири неохотно согласился, а затем начал свое пребывание в должности в 1970 году с серии неудачных решений, включая перенос штаб-квартиры фонда в Нью-Йорке в Атланту, штат Джорджия, без каких-либо веских причин, кроме более дешевых офисных помещений. Там пятьдесят штатных сотрудников вели образовательные программы, поддерживали центры по уходу за больными, проводили разъяснительную работу с правительством и занимались связями с общественностью.

Дорис Тулчин была озадачена и раздражена переездом в Джорджию, и ее мучила совесть за то, что она не оспорила это решение. Этот укол совести только усилился, когда ее любимый отец, Джордж Франкель, внезапно умер от инсульта ранней весной 1971 года. Тулчин была убита горем и решила почтить свое наследие, защищая фонд. Она была хорошо известна и любима, а в конце 1960-х годов отслужила один срок в качестве регионального попечителя Нью-Йоркского отделения муковисцидоза. И вот совет попечителей избрал ее национальным попечителем. В мае 1971 года ее первым заданием в этой роли было совершить поездку по стране, чтобы встретиться с отдельными главами и попросить их собрать больше денег для вечно голодающего по деньгам Национального фонда.

Тулчин понятия не имела, насколько спорными будут эти встречи. Приоритеты национального фонда и местных отделений были весьма различными. Национальному нужны были средства для исследований. Главы не хотели подвергать опасности здоровье своих детей ради исследований, которые казались такими туманными и далекими от исцеления. Родители твердо верили, что собранные ими деньги должны быть направлены на поддержку местных центров по уходу, которые поддерживают жизнь их детей.

Тулчин начала свои поиски в Чикаго. Затем она отправилась в Огайо, чтобы обратиться к Кливлендскому отделению — где был основан образцовый центр Лероя Мэтьюса — с просьбой предоставить больше своих средств для поддержки исследований причины болезни. Роберт Дресинг, родитель, сидевший во втором ряду аудитории, встал, как только она закончила, и прямо обвинил ее в бесстыдной попытке украсть средства у их детей и местных врачей и специалистов, которые заботились о них.

Дресинг, высокий и красивый бизнесмен с темными, зализанными назад волосами, который был одним из основателей розничной франшизы Итана Аллена в 1963 году, был харизматичной фигурой с командным присутствием. Его четырехлетнему сыну поставили диагноз муковисцидоз в возрасте полутора лет, когда инфекция захватила его хрупкое тело и унесла в кому. Малыш провел четыре дня в больнице и начал интенсивную физиотерапию и высокие дозы антибиотиков под бдительным присмотром Лероя Мэтьюса и его протеже Карла Доершука в Кливлендской детской больнице. Под их присмотром он поправился и преуспел — и Дресинг с женой присоединились к Кливлендскому отделению Фонда муковисцидоза.

Кливлендское отделение, как выяснил Дресинг, получало всю финансовую поддержку от Кливлендского фонда здравоохранения, который также поддерживал несколько других организаций, в том числе по борьбе с заболеваниями почек и артритом. Преимущество этого соглашения состояло в том, что Фонд здравоохранения заботился о сборе средств, в то время как отделение в Кливленде использовало полученные деньги на персонал и оборудование, чтобы сделать свой медицинский центр лучшим в стране.

На деньги Кливлендского фонда здравоохранения Кливлендское отделение было сильным и независимым, располагало большими средствами и было самым богатым из всех отделений. А ее члены недолюбливали Национальный фонд, особенно теперь, когда требование Тулчин угрожало их суверенитету. Потрясенные ее визитом, родители уговорили Дресинга баллотироваться в качестве регионального попечителя, посещать собрания в Атланте и защищать Кливленд от мародеров. Дресинг любезно согласился, и после того, как он также провел кампанию за эту должность в Огайо, Кентукки и Западной Вирджинии, чьи отделения он также будет представлять, он получил эту должность.

В 1972 году насчитывалось около сорока семи региональных и национальных попечителей. Около двадцати были региональными, как и Дресинг, избранными группой капитулов. Остальные были национальными, и большинство поступало от медицинских или научных консультативных советов. Четыре раза в год оба попечительских совета собирались в Атланте с местными служащими на три дня заседаний и ночи, заполненные едой и выпивкой в местных ресторанах. Якобы их целью было обсуждение вопросов сбора средств, управления отделениями, связей с общественностью и правительством, а также составление бюджета для медицинских центров, медицинского образования, клинических и фундаментальных исследований. Но Дресинг понимал, что это не меньшее место для споров попечителей о том, как следует распределять деньги. Но больше всего его беспокоило то, что никто не говорил о финансировании исследований или лечении. Этот визит укрепил его доверие к родному ордену и верность Ему, а также заботу о сыне. Но он не мог игнорировать, что перспективы других, менее удачливых детей были мрачными.

Предполагалось, что Национальный фонд получит 55 процентов от всех средств, собранных каждой главой. Но Дресинг знал, что организаторы капитула держат местные фонды локальными — никто не соблюдает правило 55 процентов. Каждый год за последние пять лет ордена собирали в общей сложности 12 миллионов долларов — жалкая сумма, подумал Дресинг. И меньше миллиона долларов из них было потрачено на исследования.

Тулчин тоже находила болезненным отсутствие внимания к новым исследованиям на этих собраниях. Теперь она посетила более полудюжины собраний попечителей и была сыта по горло. Фундамент был сломан и нуждался в новом начале.

Ближе к концу первой встречи Дресинга он сам и Тулчин направились к бару ресторана “Атланта”, подальше от места, где собрались попечители. Никто из них не был заинтересован в общении. Тем не менее Дресинг, увидев Тулчин, сидящую в нескольких табуретах от него, взял свой бокал и, несмотря на их первую бурную встречу в Кливленде, сел рядом с ней. После пары рюмок напряжение от их предыдущей встречи в Кливленде рассеялось. Они начали делиться своим тяжелым испытанием с этой болезнью. Она рассказала ему о своих проблемах с фондом и недостатке исследований, а также об уроках, полученных от О’Коннора и ее отца.

Дресинг быстро понял, что недооценил ее. Они разделяли одни и те же видения и тревоги — оба знали, что без исследований никогда не будет лекарства. Фонд нуждался в великих ученых, чтобы обнаружить корень болезни и федеральные доллары, чтобы финансировать их. Тулчин была замечательным сборщиком средств, трудолюбивым работником и классной актрисой — хорошее здоровье Энн не сделало ее самодовольной или менее склонной к излечению этой болезни. Она была умной и сострадательной, а также потенциальным союзником. Он понял, что если они вдвоем будут управлять фондом, то смогут изменить правила игры.

В течение следующих двух лет Тулчин и Дресинг стали близки, как и их семьи. У них были общие дни рождения и юбилеи, а иногда они даже проводили вместе отпуск. Однако все это время они не сводили глаз с поставленной цели — выяснения того, как лучше всего закрепить фундамент.

В 1974 году МакКрири попросил Тулчин стать его вице-президентом. Она согласилась. А после того, как МакКрири завершил свой второй срок в 1976 году, Национальный попечительский совет избрал новым президентом Фонда Дорис Тулчин. Она немедленно назначила Дресинга своим вице-президентом, назначив его главой исполнительного комитета, и упростила название организации до Фонда муковисцидоза. Затем они приступили к выполнению своей первой задачи: перенесению штаб-квартиры фонда в Вашингтон.

Чтобы переместить штаб-квартиру, требовалось согласие попечителей. Поэтому с 1977 по 1978 год Тулчин посылала Дресинга по всей стране лоббировать каждого попечителя в их собственном доме — умолять их, родителей к родителям, перенести фонд. Встречи были напряженными и неприятными. Атланта четыре раза в год давала им передышку от чувства вины и постоянного ухода за больными детьми. Теперь Тулчин и Дресинг хотели отнять это. И что еще больше разозлило попечителей, так это то, что Тулчин и Дресинг тоже хотели навести порядок и перезагрузить весь фонд — его персонал вместе с миссией.

Но Дресингу и Тулчину не нужно было ждать, пока попечители проголосуют за вашингтонский шаг, прежде чем они начнут вторгаться в округ Колумбия и закладывать основу для нового направления деятельности фонда. Первая проблема, с которой они столкнулись, заключалась в том, как ориентироваться в политическом ландшафте. С кем они должны встретиться? Как получилось, что один из них провел время с сенатором и попросил денег? Но преодолеть эту первоначальную трудность будет нетрудно. После того, как они получили больше финансирования, они также должны были определить наилучший способ его использования. Они нуждались в дальновидном лидере, который мог бы синтезировать всю науку, известную об этой болезни, создать программу исследований и продвигать ее вперед.

В 1974 году ученый Роберт Билл, полный биохимик с румяным, веснушчатым лицом и копной рыжевато-оранжевых волос, пытался найти свое призвание. Билл только что закончил свою докторскую работу в Университете Кейс Вестерн Резерв в Кливленде, и этот опыт ясно дал ему понять, что академическая жизнь — не то место, где он хотел бы быть. У него не было ни малейшего желания всю жизнь работать в лаборатории над маленьким кусочком большой проблемы и никогда не видеть, как наука воплощается в живом человеке. Он был амбициозен; он хотел работать над проблемами здоровья, стоящими перед обществом, и изменить не только одну или две жизни, но и сотни тысяч. Вместо этого он решил попробовать политику в области здравоохранения, поскольку она будет использовать его научную проницательность, а также удовлетворять это желание создавать радикальные изменения. А лучшим местом для работы в области политики здравоохранения был Национальный институт здравоохранения в Бетесде, штат Мэриленд.

Он подал заявление и получил должность в Национальном институте общих медицинских наук. Там его попросили принять участие в генетической программе, но в то время генетика не выглядела настолько захватывающей, и область, по его мнению, двигалась довольно медленно. Ученые только учились вырезать и склеивать ДНК, первые инструменты генной инженерии; Билл не мог себе представить, как эта зарождающаяся область будет развиваться и революционизировать медицину. Он решил снова двигаться вперед, на этот раз в Национальный институт артрита, метаболизма и болезней пищеварительной системы.

Это была новая эра в политике здравоохранения, когда Конгресс выделял десятки миллионов долларов на большие, санкционированные программы здравоохранения с высокими целями. В декабре 1971 года конгресс принял Национальный закон о раке, который положил начало “войне с раком”; в июле 1974 года был принят национальный закон об исследованиях и образовании в области сахарного Диабета; а в январе 1975 года был принят национальный закон об артрите. Эти законы предписывали нигилистам углубленно изучать эти заболевания, создавать центры, ориентированные на болезни, и просвещать общественность в надежде предотвратить эти расстройства, а также помочь тем, кто страдает ими, жить дольше.

После завершения программы подготовки руководителей в 1975 году Билл начал работать директором программы метаболических заболеваний, которая включала диабет наряду с эндокринными, пищеварительными и почечными расстройствами, и отвечал за выполнение рекомендаций недавней Национальной комиссии по диабету. Ученые из Института предсказали огромную, надвигающуюся эпидемию диабета (предсказания, которые окажутся верными), и сотни исследователей разрабатывали политику здравоохранения, чтобы остановить растущую чуму. Билл был заинтригован этой проблемой. Он был молод, честолюбив и стремился стать крупным игроком. Одной из его задач в соответствии с новым законом была помощь в создании национальных исследовательских центров диабета, посвященных изучению каждого аспекта диабета, что Национальный институт рака уже сделал для рака. Это хорошо сочеталось с его личной целью-создать критическую массу научных данных о болезни, которые вдохновили бы на создание новых лекарств и методов лечения.

В один из зимних пасмурных дней 1976 года, когда Билл сосредоточился на диабетических центрах, к нему пришел директор Института Дональд Уэдон и спросил, не хочет ли он принять участие в научной конференции по муковисцидозу.

— Никогда о таком не слышал, — резко ответил Билл.

Уэдон поделился основами. Это была редкая болезнь. Наследственная. Всего пострадало около 30 000 человек в США. Причина была неизвестна, и это убивало детей, прежде чем они достигли середины подросткового возраста.

“Звучит ужасно”, – подумал Билл. —”Но только 30 000 пострадавших?” Он был сосредоточен на диабете, громкой болезни, которая уже тогда затронула десятки миллионов людей. Без правильного подхода, который он помог бы создать, он был убежден, что диабет быстро достигнет масштабов эпидемии, подавляя систему здравоохранения. Если бы он изменил траекторию развития диабета, то мог бы спасти много жизней.

Но директор был очень убедителен, и через несколько недель Билл полетел в Сан-Диего, чтобы узнать об этой странной, смертельной болезни.

Встреча состоялась на курорте под названием Vacation Village и была организована местным отделением Фонда муковисцидоза. Билл был поражен, увидев, что орден — это всего лишь небольшая низовая операция. Родители приносили еду в стиле потлака и запускали проектор, в то время как горстка ученых делилась трагически малым количеством доступной информации. Билл был неожиданно тронут этими отчаявшимися родителями. У этого сообщества не было ни ресурсов, ни науки, ни надежды. Но Билл воспринял это как вызов. Это была болезнь, в которой он действительно мог что-то изменить. И он чувствовал, что его работа может оказать большее влияние на эту болезнь, чем на диабет. Он хотел помочь, но у него были связаны руки. Конгрессмен Флуд помог фонду обеспечить финансирование ухода за пациентами, но не исследований. А у института Билла не было денег на исследования муковисцидоза. Если Конгресс не одобрит выделение средств и не выдаст мандат на изучение кистозного фиброза, это заболевание останется в тени.

К счастью, такой мандат был именно тем, что Тулчин и Дресинг сейчас пытались сделать в Вашингтоне.

Туслин и Дресинг наняли консультантов, чтобы помочь им решить проблему нехватки финансирования для этой болезни и научить их лоббировать Конгресс. В самом начале эти советники связали их с представителем Джо Эрли. Молодой демократ из Вустера, штат Массачусетс, рано стал сдержанным, рабочим, пыхтящим сигарой, грубым и жестким в окопах парнем, который имел репутацию человека, добивающегося успеха, и в конечном итоге отслужил шесть сроков в законодательном органе штата, прежде чем войти в Конгресс. Он был убежденным сторонником медицинских исследований, что сделало его умным выбором, и он быстро стал страстным союзником фонда. Вскоре к борьбе присоединились и другие: Лоуэлл Уикер, влиятельный сенатор от Коннектикута, за ним последовали представитель Айовы Том Харкин и сенатор от Южной Дакоты Том Дэшл.

К концу 1976 года, когда Тулчин и Дресинг своей тяжелой работой заслужили поддержку фонда со стороны этих влиятельных конгрессменов, интерес к их делу резко возрос. В своем докладе № 1219 Комитет по ассигнованиям пришел к выводу, что исследование муковисцидоза является приоритетным направлением, и приказал низ провести исследование, которое должно быть завершено в течение следующего года, изучив состояние исследований муковисцидоза и направив будущие исследования и лечение.

Вспомнив эмоциональную реакцию Билла на встречу в Сан-Диего, директор Уэдон назначил его представителем института по исследованию муковисцидоза и представил его Тулчин и Дресингу, которые предоставили руководство для его проведения.

Отложив в сторону большинство других своих проектов, Билл провел следующий год, изучая все, что мог, о болезни: ее физиологию, состояние существующей науки, современные методы лечения и вмешательства, а также деятельность фонда и других частных организаций.

Губернатор Коннектикута Абрахам Рибикофф, друг отца Тулчин, который выступал на ее первом крупном благотворительном вечере двадцать лет назад, знал, что Тулчин теперь президент фонда и что она хочет узнать больше об исследованиях фонда, чтобы она могла более эффективно влиять на научное и медицинское сообщество. Поэтому в 1977 году, когда Дресинг продолжал свои поездки по стране, чтобы убедить попечителей перенести штаб-квартиру фонда из Атланты, Рибикофф выдвинул Тулчин в консультативный совет Национального института сердца, легких и крови. Это было желанное четырехлетнее назначение, всегда проводимое непрофессионалом, и обеспечивало глубокое погружение в работу фонда и как получить финансирование. Для Тулчин самым важным было то, что это позволило ей держать муковисцидоз на радаре научного сообщества. Это было очень важно, потому что в 1977 году бюджет фонда на исследования муковисцидоза составлял всего 4 миллиона долларов.

Самым продолжительным результатом ее работы в консультативном совете стали профессиональные отношения, которые она установила с Бобом Биллом. Он произвел на нее впечатление своими умными, новаторскими и агрессивными идеями. Поболтав с ним пару раз, она спросила, не переедет ли он в Атланту, где, если Дресинг не добьется успеха, фонд останется базироваться. Билл отказался, у него не было никакого желания переезжать. Но Тулчин не сдавалась. Если фонд находится в Вашингтоне, не передумает ли он? Билл был уклончив, но пообещал Тулчин, что расскажет, если этот день когда-нибудь наступит.

В то время как Билл работал над отчетом Института о муковисцидозе, Тулчин и Дресинг сотрудничали с местной фирмой DC, чтобы подготовить критические документы, чтобы обосновать свое требование об увеличении финансирования Конгресса. Это включало в себя 113-страничную рукопись “муковисцидоз — призыв к будущему: роль государственного и частного секторов”, которая представляла собой учебник по муковисцидозу, исследованиям, проводимым в настоящее время в государственном и частном секторах, проблемам, текущему финансированию и возможностям, которые предоставит увеличение финансирования. Наконец, они разработали “Пятилетний стратегический план — 1979-1983 гг”.

В 1978 году 150 ученых из фонда и университетов США, включая Боба Билла, завершили 522-страничный доклад “Муковисцидоз: современное состояние и направления будущих исследований”. Затем Билл подготовил сокращенную версию, чтобы включить ее в заявки на гранты, разосланные тысячам исследовательских учреждений по всей стране. Он хотел пробудить интерес каждого исследователя в США — убедить их изучить муковисцидоз, а затем сосредоточить свои таланты и энергию на этой болезни.

“Хорошо,” – подумали Тулчин и Дресинг, —”что теперь у нас есть хоть какое-то внимание со стороны фонда, и здорово, что в инструкции по заявке на грант содержалась информация о муковисцидозе”. Но гранты предназначались для молодых начинающих исследователей и были слишком малы, чтобы привлечь старших, выдающихся ученых с широким кругозором. Тулчин и Дресинг стремились создать критическую массу науки муковисцидоза, а не обрывки исследований здесь и там. Они хотели создать сеть мультидисциплинарных центров передового опыта, в каждом из которых было бы несколько десятков исследователей, исследующих различные элементы этой сложной болезни, и все они делились бы своими данными и сотрудничали. Чтобы воплотить это видение в реальность и попытаться вылечить его, потребуется значительно больше финансирования, чем даст Конгресс, и больше ресурсов, чем фонд готов выделить.

Если Дресинг и Тулчин собирались создать эту исследовательскую сеть — что-то рекомендованное в докладе Конгресса — им нужен был Боб Билл, чтобы запустить и возглавить ее.

Когда в 1979 году пришло время Национальному совету проголосовать за переселение, это предложение было принято, но с трудом, и это создало ужасную трещину между фондом и его семьюдесятью главами. Тулчин и Дресинг залечат эту рану позже. Теперь их приоритетом было поймать Боба Билла.

Как только они сообщили Биллу, что у фонда есть новый офис на бульваре руководителей в Роквилле, штат Мэриленд, всего в нескольких милях от Национального института здравоохранения, и совершенно новый штат сотрудников, он согласился стать новым директором по науке и медицине. Он начал свою деятельность в фонде 1 января 1980 года. Вместе они планировали целую новую эру в исследованиях муковисцидоза-с десятками исследовательских центров, посвященных поиску лекарства.

ГЛАВА 13

Приходящий Убийца

1979 -1982

Бейсбол — это талант, трудолюбие и стратегия. Но на глубинном уровне речь идет о любви, честности и уважении. – Пэт Гиллик

К своему пятому дню рождения Джоуи О’Доннелл процветал, его относительное здоровье свидетельствовало о ревностной приверженности Кэти его физиотерапии. Голубоглазый, заросший каштановыми волосами мальчик, хотя и был еще мал для своего возраста, рвался в детский сад, что давало Джо и Кэти надежду, что он сможет бросить вызов своему ужасному прогнозу. И помимо рутинных чисток, когда Джоуи ходил в больницу для внутривенного введения высоких доз антибиотиков для борьбы с инфекцией в легких, у семьи был трехлетний “перерыв” от болезни.

Джо и Кэти были непреклонны в том, что Джоуи живет нормальной жизнью. Он не хотел, чтобы с ним нянчились. Они не собирались держать его дома, когда шел дождь, или мешать ему играть, боясь, что он устанет. Они позволили ему в живых. Они отправили его в государственную школу в их маленьком городке Бельмонт, где семья купила новый дом, и он поехал на автобусе с друзьями. И все остальные последовали их примеру — семья, друзья, учителя и другие дети относились к Джоуи не как к ребенку с особыми потребностями, а как к еще одному маленькому мальчику.

Хотя для ребенка нет ничего необычного в том, чтобы заболеть вскоре после начала занятий в детском саду, когда Джоуи заболел, в отличие от своих одноклассников, ему пришлось лечь в больницу. Кэти боялась, что он отстанет, поэтому попросила их подругу семьи Бабс Мартина, учительницу первого класса, поехать в больницу и заниматься с ним. Но после первого сеанса Бабс позвонила Кэти. —”Джоуи не нужен репетитор,” — сказала она. —”Он такой умный. Он знает все свои буквы, он знает все свои звуки. Он очень сообразителен”.

На следующий день Джо перезвонил Бабс. Он понимал, что Джоуи не нуждается в ней в качестве наставника, но Джоуи любил ее и был в восторге от ее визита. Не возражает ли она снова навестить его? Таким образом, Бабс стала постоянным гостем, когда Джоуи был в больнице, и она стала его другом, заглядывая к нему домой, а позже даже приходя на его игры в младшей лиге.

Несмотря на то, что он был меньше своих сверстников, Джоуи унаследовал большую индивидуальность своего отца, и другие дети тяготели к нему. Он был харизматичным проказником; он любил плести пряжу и приукрашивать истории, как его отец. А еще, как и его отец, он любил бейсбол.

Джо тренировал команду младшей лиги, а Джоуи играл на второй базе. У него была отличная зрительно-моторная координация; он явно унаследовал атлетизм своего отца и мог выбить мяч из парка. Товарищи по команде прозвали его “киллером”. “В первый год, когда он играл, когда ему было семь или восемь лет, у него была выносливость, чтобы управлять базами, но во время второго сезона Джоуи его способность к бегу была ограничена. И все же его дух был не обуздан. Джоуи продолжал играть в бейсбол, хотя и не мог бежать по базам, и он также занялся футболом. Хотя он не мог далеко бросать, он всегда был там всю игру.

“Дядя” Джоуи Дель-Пол Дель Росси, давний друг Джо, — сидел на трибуне на бейсбольном поле и наблюдал за Джоуи, когда у него впервые отказали легкие. Джоуи изнемогал, пытаясь пробежать пятьдесят футов до первой базы, но игра не прекращалась. Взрослые не вмешивались. Его друзья Вуди, Тимми и Эдди просто решили между собой, что Джоуи будет бить, и один из них побежит за ним; дети сами о себе позаботились.

Эта забота и дружба не ограничивались бейсбольным бриллиантом. Бабс жила рядом с Джо и Кэти, и она иногда подбирала Джоуи, его двоюродного брата Денни и его лучшего друга Вуди и водила их в кино или в музей науки. Даже в шесть лет мальчики знали ограничения Джоуи, и они шли медленно, подстраиваясь под его темп, не говоря об этом.

Джоуи был готов на все. Весной 1983 года, когда Джоуи было девять лет, семья отправилась на местную ярмарку, где они столкнулись со стаей друзей Джоуи. Полоса препятствий там была огромным аттракционом для других мальчиков; они купили билеты и бросились через нее. Джоуи посмотрел на родителей. —”Я хочу это сделать,” — сказал он.

Джо и Кэти нервно переглянулись, потом кивнули, и Джоуи отправился. Это был долгий путь. Там были препятствия, чтобы перепрыгнуть, туннели, чтобы проползти через них, под ними и вокруг, и толпы детей всех возрастов, мчащихся через них, пытаясь закончить курс в рекордное время.

Джоуи добрался до первого препятствия и вместо того, чтобы попытаться перепрыгнуть или перелезть через него, побежал вокруг. Вместо того чтобы преодолеть препятствия, он прошел под ними. Каждое препятствие он преодолевал в своем неповторимом стиле. Когда он закончил, он вернулся, тяжело дыша и без сил — с гигантской ухмылкой.

Когда Джоуи пошел в школу, Кэти внимательно следила за ним, каждый день в одно и то же время звонила в офис, чтобы проверить, все ли с ним в порядке. После первых нескольких недель в детском саду сотрудники офиса знали, что ждут звонка: “Все в порядке, Миссис О’Доннелл”. В один прекрасный момент Кэти решает купить пейджер, так что она не будет привязана к дому. Но она боялась, что Джоуи испугается, что пейджер может сигнализировать, что с Джоуи вдруг что-то случится, что он всегда в опасности. Поэтому она оставалась дома, пока он был в школе, на всякий случай. И действительно, в течение следующих нескольких лет школа звонила регулярно. Я думаю, он болен, сказала бы секретарша. Я думаю, вам следует войти. Или они позвонят и скажут, что он устал и должен вернуться домой и вздремнуть. Или остаться дома на пару дней.

У Джо были разные страхи по поводу Джоуи и школы. Джо вырос в суровом районе, где ему пришлось учиться держать себя в руках среди других детей в школе и на игровой площадке. Но Джоуи был маленьким и Джо боялся, что над его сыном будут издеваться. Чтобы противостоять потенциальному социальному стрессу от школы, Джо упорно работал над созданием оазиса дома, где Джоуи и его друзья могли играть в безопасном и веселом месте. Джо всегда заключал сделки с Джоуи, и в самом начале он сказал ему: “Если ты получишь все пятерки в школе, если ты никогда не получишь четверки, если ты продолжишь делать свою школьную работу — это твоя работа — мы купим тебе видеоигры. И вы можете играть весь день, если хотите”. Они с Кэти купили три видеоигры-аркады и поставили их в подвал.

Для Джоуи эта сделка была удачной; школьная работа давалась ему легко, и ему никогда не приходилось бороться за свое игровое время. И страхи Джо перед издевательствами были беспочвенны. Джоуи был популярным парнем, который без труда заводил друзей. У него даже была дружная банда из четырех друзей, которые тайком забирались в его специальный школьный автобус и каждый день ехали с ним домой. Его лучший друг, Вуди, а также Тимми, Эдди и Крис, приходили в дом почти каждый день в 3:15 вечера, и Кэти приветствовала их шведским столом с закусками. Потом они спускались вниз, чтобы поиграть. В подвале также был музыкальный автомат и изготовленный на заказ сет с электрическим поездом, который исчезал в стене, прежде чем вернуться в комнату и пыхтеть через гору и железнодорожные станции. Там был бильярдный стол (для мальчиков он был закрыт) и почти все игрушки, какие только можно вообразить. Снаружи была веревка, по которой мальчики перелетали через бассейн на другую сторону двора, в то время как большая черно-коричневая Акита О’Доннеллов, Панда, преследовала их.

Ничто так не радовало Джо и Кэти, как сидеть в гостиной и слушать, как внизу шумят мальчишки. Джоуи проявил большое мастерство во всех физических упражнениях, включая пинбол и видеоигры, и было слышно, как его друзья кричали ему, чтобы он дал совет. —”Как мы доберемся до седьмого уровня на Донки-Конге?”

Ежедневные сеансы терапии продолжались, но как только Джоуи пошел в школу, Джон Надо перенес свои визиты с утра на 5:00 вечера. Когда он приехал, Кэти крикнула мальчикам, что Джоуи пора идти на физиотерапию, и пригласила их посмотреть телевизор, пока он не закончит. Вскоре Джоуи сам спросил своих друзей, не хотят ли они остаться, пока Надо будет “колотить” его. Кэти поняла, что в этом нет ничего странного для Джоуи и его друзей, и никто никогда не смущался. Она позволила детям увидеть муковисцидоз, побыть рядом с Джоуи и понять — не вдаваясь в медицинский жаргон.

Когда Надо делал Джоуи массаж груди — в подвале, на солнечной веранде, в спальне Джоуи или где бы Джоуи и его друзья ни находились в тот день, — кто-то, если не все, всегда был более чем счастлив составить Джоуи компанию, играя в видеоигры или болтая во время терапии.

—”Я останусь,” — крикнул Тимми, не поднимая головы от игры “Космические Захватчики”.

—”Я тоже остаюсь,” – крикнул Эдди, сосредоточившись на игре в пинбол, и добавил, что должен быть дома к ужину в шесть.

Как только терапия была закончена, они все смотрели мультфильмы — “Том и Джерри” были любимыми — и часто выходили на улицу, чтобы поиграть.

Вместе Надо и Кэти держали болезнь Джоуи под контролем в течение его ранних лет, с помощью комбинации физиотерапии, антибиотиков и пищеварительных ферментов — хотя всякий раз, когда он подхватывал какую-нибудь болезнь, он все еще нуждался в квалифицированном уходе. Обычно это означало четырнадцатидневное пребывание в “Масс Дженерал”. Однако шестой день рождения Джоуи стал поворотным моментом, после которого он стал проводить все больше и больше времени в больнице.

“Масс Дженерал” стал для Джоуи вторым домом, так как легочные инфекции участились, и Кэти всегда была рядом. Там ему было удобно, он знал всех врачей и медсестер. И по предыдущим регулярным чисткам он знал, чего ожидать при поступлении: большие дозы антибиотиков, вводимых внутривенно через его хрупкие вены, физиотерапия с экспертом, который выбивал всю грязь из его груди три раза в день, и сверхвысокие дозы питательных веществ.

Независимо от того, насколько он был болен, когда он приходил в больницу, он всегда спрашивал медсестер: “Кто здесь?” У Джоуи там тоже была своя банда — разветвленная группа его больных друзей, которые с нетерпением ждали встречи друг с другом. Джоуи стал популярной персоной; другие дети звонили, чтобы узнать, находится ли он “в доме”, и пытались согласовать свое лечение с его, наводняя палату больными детьми и их здоровым духом.

Все его друзья в детском отделении “Масс Дженерал”, Бернем-4, знали распорядок дня Джоуи. Первые три дня он лежал в постели и спал, пока не подействовали антибиотики. Потом он оживлялся, вылезал из постели и бегал со своими приятелями. Одетые в штатское, Джоуи и его друзья бродили по палатам, держа в одной руке подставки для капельниц, делаю розыгрыши и придумывая замысловатые подвиги, которые простирались за пределы детской палаты на другие этажи.

Медсестры упорно трудились, чтобы сделать Бернем-4 уютным и удобным для детей. В конце палаты находилась игровая комната, большое, безопасное, счастливое место для детей, которое всегда было заполнено до сорока шести человек; когда Джоуи стал старше, он стал более частым гостем там. Внутри дети сидели с волонтерами и родителями, погруженными в художественные проекты, которые позже украсят коридоры, или они играли в бильярд или карты, смотрели телевизор или просто болтали. Джо пожертвовал видеоигры — Понг, Пакман, Донки-Конг — в которые дети могли играть даже с капельницей на руке. Если дети были слишком больны, чтобы ходить, медсестры перекатывали их кровати и столбы для капельниц в игровую комнату, до четырех кроватей за раз, так что они все еще чувствовали себя частью сообщества. По вечерам в среду Надо и его коллега Джерри Мулэхи бегали за пиццей для всех детей, многие из которых были их пациентами.

Джоуи редко бывал один. Обычно Кэти проводила в больнице весь день, а Джо приходил вечером. Приходили его бабушка с дедушкой, тетя Мэри и кузен Денни, а также постоянный поток других посетителей — его друзья по палате и школьные приятели, которые приезжали после школы и по выходным. Но Джоуи не устраивало просто тусоваться с детьми. Ему было любопытно обо всех. Секретарша, медсестры, врачи — Джоуи хотел знать об их жизни. Они были женаты? Что они делали, когда не заботились о нем? Нравится ли им ходить на бейсбольные матчи? Какие их любимые телепередачи?

Ему нравилось, когда Бабс приходила к нему и читала — и он любил соревновательные игры. Однажды, когда Бабс вошла в комнату Джоуи, отец Кэти заканчивал партию в шашки с Джоуи. —”Никогда не позволяй ему побеждать,” – сказал он Бабс наедине после. –”Для него это ничего не значит, если он не победит сам”. Значит, Бабс играла с Джоуи в шашки, и он ее обыгрывал. Видя, какое удовольствие доставляет Джоуи эта игра, Бабс начала приносить другие игры, маленькие безделушки и маленькие головоломки; казалось, она не могла войти в магазин без того, чтобы не поискать что-нибудь, что понравится Джоуи, или подарок, который Джоуи мог бы подарить своим любимым медсестрам.

Бабс и Джоуи становились все ближе, и часто она просто сидела рядом с ним, пока он рисовал —еще одна его страсть. Они также вместе смотрели телевизор или просто разговаривали. Джоуи был веселым, веселым и озорным, но его комментарии также показывали, что он был вдумчивым и любопытным, и имел определенное видение своего будущего. Он сказал Бабс, что хочет поступить в Гарвард, чтобы жить дома, и таким образом его мать и отец все еще могли бы заниматься его терапией. Он был очень болен, когда сделал это заявление, и она помнит, какими большими были его понимающие глаза, когда они искали ее, чтобы увидеть, согласится ли она. В другой раз они сидели в больнице и смотрели “Шоссе в рай” — телешоу, которое Джоуи любил смотреть и обсуждать. После того, как оно закончилась, он повернулся к ней и спросил: “Ты веришь в небеса?”

К тому времени, когда Джоуи исполнилось восемь лет, он все больше занимался сбором средств для Массачусетского отделения Фонда муковисцидоза. Он с огромным уважением относился к недавним изменениям, которые Тулчин и Дресинг внесли в фонд, и хотел помочь им всем, чем только возможно.

В 1980 году Конгресс и президент Джимми Картер назначили неделю в сентябре национальной “неделей муковисцидоза”, первая из которых совпала с двадцатипятилетием фонда. Несмотря на то, что болезнь продолжала получать все большую известность и признание, спустя шесть лет после того, как Дорис Тулчин заняла пост президента, это было все еще разочаровывающее время. Видимость еще не принесла больше финансирования для исследований, и не было никакого ощутимого прогресса, который Джо мог видеть с точки зрения новых методов лечения. Поэтому, когда кто-то из Массачусетской группы предложил сделать объявление о государственной службе, которое будет транслироваться по телевидению, чтобы привлечь к этой болезни отчаянно необходимую публику, Джо согласился, что это хорошая идея.

Десятисекундная реклама была простой. Красивый девятилетний мальчик с большими карими глазами, темными волосами, в бейсболке, с бейсболкой и перчаткой в руках, посмотрел прямо в камеру и сказал: “Меня зовут Энтони, у меня муковисцидоз, и я собираюсь умереть. И мне не нужно твое сочувствие, мне нужны твои деньги”. Затем изображение исчезло.

Объявление вызвало всеобщее внимание и споры. Это был первый раз, когда большая часть широкой публики услышала о муковисцидозе, и многие хотели узнать больше. Но это также вызвало множество звонков от разгневанных родителей. Джо выставил многих из родителей, которые хотели сохранить серьезность болезни своего ребенка в секрете. Эти родители прямо не говорили своим родным и друзьям, что дети с этой болезнью, скорее всего, умрут в подростковом возрасте. Многие не рассказывали об этом и своим больным детям. Теперь, поскольку рекламный ролик иногда транслировался во время мультфильмов, прорезанных там для выполнения требований государственной службы Федеральной комиссии по связи, их дети задавали вопросы.

В том числе и Джоуи.

На следующее утро после того, как ролик впервые вышел в эфир, Джоуи пришел в спальню родителей, чтобы разбудить их. Было рано, вскоре после шести утра, и он смотрел субботние утренние мультфильмы. Энтони появился во время рекламного перерыва. Джоуи вскарабкался на кровать и посмотрел отцу в глаза. — “Я только что видел нашу рекламу. Неужели я умру?”

Джо был совершенно застигнут врасплох, но ответил честно: — “Да, ты умрешь. Мама скоро умрет. Папа скоро умрет. Все умрут,” – сказал он, когда Джоуи, не мигая, уставился на него своими большими глазами. — “Сколько ты проживешь, зависит от того, насколько хорошо ты о себе заботишься. Это одно и то же для всех. Итак, вам нужно сделать свое упражнение”. Они никогда не называли это терапией-всегда “упражнениями”.

Джо обдумал слова отца, а затем, казалось бы, удовлетворенный, кивнул и вернулся к просмотру телевизора. Но его послание глубоко резонировало. Джоуи никогда не пропускал процедуры.

ГЛАВА 14

Соль и вода

1970 – 1981

Хлор — смертельный ядовитый газ, применявшийся на европейских полях сражений во время Первой мировой войны. Вместе они образуют спокойный и неядовитый материал — поваренную соль. – Карл Саган

Из всех органов в человеческом теле первым, что привлекло внимание доктора Ричарда Бушер, была почка. За время своего медицинского образования он научился восхищаться скромным, бобовидным, ржавого цвета органом, который спокойно поддерживал в организме уровень соли и воды в идеальном равновесии. В конце концов, эти драгоценные предметы имели решающее значение для жизни: слишком много или слишком мало того и другого могло оказаться смертельным. Когда физические упражнения, рвота, диарея или потливость приводили к обезвоживанию, почки удерживали соль и воду. Когда потреблялось слишком много воды или соли, почки избавлялись от нее.

Но, несмотря на свое увлечение почками, был еще один орган, который также поддерживал тонкий баланс соленой воды, на котором Бушер в конечном итоге сосредоточил свою карьеру: легкие.

Окончив в 1970 году медицинскую школу Колумбийского университета и окончив двухлетнюю ординатуру по внутренней медицине, молодой Бушер поступил на службу в индийскую службу здравоохранения и переехал в Игл-Батт, штат Южная Дакота — штаб-квартиру племени Шайенн-Ривер-Сиу, общины, насчитывающей чуть более пятисот жителей. Бушер считал, что работа рядом с резервацией — хорошая возможность служить обществу, которое действительно нуждается в заботе. Племя страдало от множества легочных заболеваний: астмы, туберкулеза и осложнений, возникших в результате лечения туберкулеза. И чем больше времени он тратил на лечение заболеваний легких, тем меньше думал о почках. С его новым обнаруженным движением в легкие пришло осознание того, что он нуждается в большем опыте в физиологии легких.

Проработав еще год в Игл-Бьютте и еще в одной общине в Нью-Мексико, Бушер переехал в Монреаль, где в Королевской больнице Виктории и лабораториях Микинса-Кристи талантливая группа канадцев, британцев и американцев, спасавшихся от призыва во Вьетнамскую войну, сделала крупные прорывы в понимании физиологии легких — в частности, роли мелких дыхательных путей в различных заболеваниях легких. Монреальские ученые разрабатывали новые чувствительные тесты, которые могли обнаружить, когда крошечные дыхательные пути не функционировали — ранний признак заболевания дыхательных путей.

Когда Бушер прибыл в Монреаль, он хотел изучить небольшие наружные дыхательные пути, называемые бронхиолами, потому что недавние исследования показали, что именно там начинаются такие заболевания, как муковисцидоз и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), прогрессирующее воспалительное заболевание, которое затрудняет дыхание. Бушер хотел исследовать, как дыхательные пути остаются смазанными и чистыми, и овладеть методами мониторинга наружных дыхательных путей, чтобы помочь своим пациентам оставаться здоровыми.

Проблемы с наружными дыхательными путями возникли из-за структуры легких: перевернутого дерева. Первичные дыхательные пути легких разделяются на две симметричные ветви — одна идет в левое легкое, а другая — в правое. Ветви продолжают делиться двадцать раз, становясь все меньше и меньше, как мельчайшие веточки на дереве, по мере приближения к внешним мирам.

Хорошо смазывать большие и малые дыхательные пути помогает тонкий слой скользкой слизи —первая линия защиты от пыли, мусора и бактерий, которые проникают с каждым вдохом. Как только слизь захватывает эти инородные тела в свои липкие когти, реснички-пучки крошечных волосков, которые сидят на поверхности эпителиальных клеток, выстилающих дыхательные пути, — сметают слизь вверх по течению, от маленьких дыхательных путей к большим, как маленькие притоки, впадающие в большую реку, пока слизь не достигает горла и не проглатывается или не откашливается и не выплевывается. И точно так же, как в большой речной системе, поток слизи медленен в мельчайших притоках, но по мере того, как эти притоки впадают в большие водные пути, скорость и объем растут быстрее и больше.

Чтобы эта система очистки мусора функционировала должным образом, слизь должна быть достаточно липкой, чтобы захватывать бактерии и грязь, но достаточно тонкой, чтобы позволить ресничкам метаться взад и вперед. У здорового человека слизь на 98% состоит из воды, на 1% — из соли и на 1% — из липких белков, называемых муцинами, которые покрыты сахарами и работают как клеевые ловушки для захвата бактерий, вирусов и мусора. У пациентов с БФ слизь более сухая — от 92 до 94 процентов воды-и забивает их легкие и нос, а также протоки в поджелудочной железе и репродуктивной системе. Маленькие дыхательные пути наиболее уязвимы для болезней, когда поток слизи в этих трубах медленный; когда есть инфекция, почти невозможно выкашлять кишащую бактериями слизь. Это верно даже для здоровых людей, но у людей с муковисцидозом проблема еще хуже, потому что их более вязкая слизь склеивает реснички вместе и к поверхности клетки, блокируя их размашистое движение и позволяя бактериям накапливаться в дыхательных путях. Эта куча мусора вызывает приток иммунных клеток, которые взрывают область химическими веществами, чтобы уничтожить бактерии; со временем, когда эти битвы бушуют, эти химические вещества вызывают сопутствующий ущерб, также разрушая здоровую легочную ткань рядом с инфекцией.

После освоения новых методов, используемых для изучения малых дыхательных путей, Бушер вернулся в Соединенные Штаты в 1977 году в Университет Северной Каролины в Чапел-Хилле, где он планировал изучить, как аллергены вызывают астму, болезнь, которая тогда поражала миллионы людей в США. Его интерес был отчасти вызван его собственной сильной аллергией на кошек; их перхоть заставляла его кашлять, чихать и хрипеть, но ученые понятия не имели, почему. Как белки кошачьей перхоти (или пылевых клещей, или пыльцевых зерен) проходят через слизистый барьер, защищающий дыхательные пути, и проникают в легочную ткань, ухудшая иммунитет и затрудняя дыхание?

Возможно, подумал Бушер, у пациентов с астмой, вызванной аллергией, слизь слишком сухая, как русло ручья летом, что позволяет аллергенам накапливаться в дыхательных путях. Он подумал, что еще немного воды может что-то изменить. Более жидкая слизь может ослабить раздражители, облегчая легкие, чтобы вымести их и дышать. Но увеличение количества воды в слизи — это не просто приказ клеткам дыхательных путей выделять больше воды. Чтобы вытянуть воду из клеток в слизь, микроскопические транспортеры, встроенные в их поверхность, должны были перемещать электролиты, включая два компонента поваренной соли, натрия и хлорида, в клетку и из нее. Как только соль движется, за ней следует вода. Именно по этой причине вы можете лечить опухшую лодыжку, погружая ее в таз с английской солью: сверхсоленая жидкость в тазу вытягивает воду из опухшего сустава, уменьшая отек.

Если у людей с астмой слишком мало воды в дыхательных путях, размышлял Бушер, это может быть признаком того, что поток хлорида и натрия в эти клетки дыхательных путей нарушен. К счастью, был хороший способ проверить эту гипотезу. Всякий раз, когда электролиты движутся, они генерируют электрическую активность. Измерив электрическую активность в легких астматиков, Буше определил бы, нормально ли протекают натрий и хлорид.

В 1979 году, после двух лет исследований, гипотеза Бушера оказалась неверной: он и его коллеги не обнаружили разницы в электрической активности дыхательных путей у людей, страдающих астмой, по сравнению со здоровыми добровольцами. Система очистки от слизи и мусора оказалась в полном порядке. Бушер был разочарован, но позже в том же году, размышляя над экспериментом с астмой, он вспомнил, как педиатры в Монреале сделали его дочери тест на пот во время приступа пневмонии, чтобы исключить муковисцидоз. Он знал, что у пациентов с муковисцидозом чрезвычайно соленый сладкий вкус — аномалия, облегчающая диагностический тест на пот. Возможно, у пациентов с муковисцидозом были проблемы с перемещением солей в клетки легких и из них. Если это так, то он и его партнер по исследованиям, молодой врач и ученый по имени Майкл Ноулз, должны быть в состоянии обнаружить его, измерив напряжение в легких пациентов.

Ноулз немедленно связался с педиатрами в местном центре муковисцидоза при мемориальной больнице Северной Каролины, чтобы спросить, готовы ли родители и братья или сестры детей с муковисцидозом принять участие в его исследовании. Бушер и Ноулз проверяли электрическую активность в легких здоровых добровольцев в рамках своего исследования астмы, но не тех, кто носил одну копию гена муковисцидоза. Они понятия не имели, отличаются ли носители. Лучше проверить их тоже, прежде чем тестировать пациентов с этой болезнью.

Измерение электрической активности легких не было тривиальной процедурой. Это должно было быть сделано в больнице и включало в себя сначала успокоительное, а затем змеящуюся длинную трубку диаметром с ручку в легкие. К счастью, было еще одно место в теле, которое имело сходную физиологию. Клетки в носовой полости около переносицы были покрыты ковром из тех же клеток эпителия, которые покрывали дыхательные пути в легких. И эти клетки тоже были покрыты слизью. Так что, по крайней мере, в этом первом раунде тестирования нос может служить посредником для легких.

После того, как Ноулз получил зеленый свет, он планировал посетить центр. В смотровую он вкатил тележку с носовым зондом и лентопротяжным самописцем, который записывал измерения напряжения зонда на листке бумаги, как сейсмограф записывает землетрясение. Сидя за столом рядом с каждым здоровым добровольцем, он вставлял первый электрод под поверхность кожи возле их запястья. Это было похоже на булавочный укол. Затем он попросил добровольца посмотреть вверх. Взяв другой электрод в правую руку и поддерживая его, он вставил электрод в ноздрю испытуемого и положил его на слизистую поверхность около переносицы. Ленточный самописец прочертил на бумаге невпечатляющую линию, когда напряжение регистрировалось между -20 и -30 милливольтами (МВ): нормальное.

То, что они наблюдали у носителей муковисцидоза, было точно такой же величиной электрической активности, которую он и Бушер измеряли у пациентов с астмой и здоровых добровольцев в своем предыдущем исследовании. Это наводило на мысль, что у родителей-носителей муковисцидоза и добровольцев-братьев, и сестер было нормальное движение соли. Это имело смысл; эти добровольцы были здоровы и не имели никаких проблем с соленым потом. Сейчас Ноулз и Бушер просто нужен взрослый больной, чтобы проверить тоже.

В то время как многие дети с муковисцидозом посещали клинику, большинство из них были слишком маленькими и извивающимися, чтобы провести тест, который требовал, чтобы пациент оставался неподвижным в течение примерно тридцати минут — часто дольше, в зависимости от того, сколько времени потребовалось для установки тонкого оборудования. И мало кто из детей, даже те, кто привык ко многим медицинским процедурам, потерпел бы, чтобы исследователь совал им в нос электрод.

Затем, в один из вечеров понедельника 1980 года, позвонил педиатр и сообщил, что в педиатрическое отделение поступил восемнадцатилетний подросток с муковисцидозом-редкое явление, так как немногие пациенты с муковисцидозом выживали так долго. Ноулз схватил тележку с испытательным оборудованием и направился к центру. Молодой человек дал разрешение, и Ноулз вставил один зонд ему в запястье, а другой — в нос. Электрическая активность резко возросла, ручка сорвалась с узкой полоски бумаги. Напряжение измерялось -70 МВ — более чем в три раза больше отрицательного, чем Ноулз наблюдал у своих и Бушер других испытуемых.

Заинтригованные этой странной электрической активностью, они с Бушером проверили оборудование на следующий день. Затем Ноулз выследил еще восемь пациентов с муковисцидозом в центре муковисцидоза Мемориальной больницы Северной Каролины, где он повторил измерение. Напряжение во всех них было ненормальным. Открытие казалось вполне реальным, и Ноулз с Бушером были в восторге. Они чувствовали, что вот-вот что-то обнаружат, хотя и не совсем понимали, что это такое и что это значит.

Что происходит в этих камерах? Указывает ли измерение высокого напряжения на дисбаланс соленой воды при муковисцидозе, как предположил Бушер? И какое отношение напряжение имеет к густой слизи в легких пациентов? Все более высокое напряжение говорило им, что движение натрия и / или хлорида было ненормальным в клетке муковисцидоза и очень отличалось от движения здоровых людей.

Им нужно было больше данных. Они провели измерения в носу тридцати двух пациентов с заболеваниями, которые имитировали один или несколько симптомов муковисцидоза. Напряжение во всех них было нормальным – как и ожидалось.

Затем они измерили напряжение еще у двадцати четырех пациентов с муковисцидозом. Каждый раз стрелка поднималась к верхушке шкалы, и ручка срывалась с карты.

У всех больных муковисцидозом отрицательное напряжение было в три раза больше, чем у здоровых добровольцев. Но эти пациенты умирали не от плохого носа. Они умирали из-за густой слизи в легких, в которой содержались бактерии, приводившие к пневмонии и другим смертельным инфекциям. Вполне логично, что эти аномалии высокого напряжения в носу также происходят в легких, и поэтому могут быть связаны с характерной густой слизью муковисцидоза. Если что-то блокирует попадание соли в дыхательные пути, то вода остается с солью внутри клетки, оставляя дыхательные пути сухими, а слизь густой. Но они должны были проверить напряжение в легких, чтобы убедиться, что аномалия была постоянной.

Для своих первых тестов напряжения легких Бушер и Ноулз нацелились на пациентов без муковисцидоза, которые уже проходили операцию, чтобы выяснить исходное напряжение для легких. Получив согласие пациента на проведение теста, пара должна была расположиться за пределами операционной в 7:00 утра, как раз в то время, когда анестезиологи и хирурги интубировали пациентов и готовили их к операции. Они вошли в операционную после того, как пациентам сделали анестезию, вставили один электрод прямо под кожу на запястье, а другой маленький электрод воткнули в трахеальные трубки, измеряя электрическую активность в нескольких местах вдоль поверхности дыхательных путей. Как они и предполагали, напряжение было -20 МВ, как и в носах здоровых людей.

Далее: пациенты с муковисцидозом. Первым, кого они проверили, был трехмесячный младенец, которому только что поставили диагноз. После успокоительного она лежала на операционном столе, пока Ноулз осторожно вводил зонд через ее крошечный рот и три дюйма вниз по бронху, положив зонд на поверхность дыхательных путей, точно так же, как это было в носах пациентов с муковисцидозом, которых они тестировали, ручка на полосковом самописце взлетела вверх, фиксируя высокое отрицательное напряжение. Ноулз и Бушер с воодушевлением посмотрели на карту, потом друг на друга. Это было важно. Это давало ключ к корню этой жестокой болезни. Когда они провели измерения еще у трех пациентов с муковисцидозом, они обнаружили то же самое: напряжение в легких пациентов, как и в носу, было крайне отрицательным.

Показания напряжения этих пациентов свидетельствовали о том, что что-то не так с потоком соли в клетках дыхательных путей. Ученые знали, что у больных муковисцидозом бывает соленый пот; теперь же казалось, что в легких тоже есть соль. Что не было очевидно, так это то, какой из электролитов не проходил через клеточные мембраны пациентов с муковисцидозом: натрий или хлорид. Выяснение этого было важно, потому что им нужно было знать, на какой электролит нацелиться, если они или кто-то еще хотели разработать лекарство, которое могло бы решить проблему.

Ноулз и Бушер решили провести дополнительные эксперименты, чтобы измерить движение натрия и хлорида по одному. Сначала ученые ввели немного обычного лекарства от кровяного давления в носы пациентов с муковисцидозом, чтобы остановить попадание натрия в клетки носового эпителия. Они подождали несколько минут, затем с помощью датчика напряжения проверили действие препарата. К их изумлению, в тот момент, когда Бушер и Ноулз произнесли второе “Эврика!”, препарат-блокатор натрия быстро снизил напряжение до нормального уровня.

Так что же происходит с хлоридом? Чтобы выяснить это, они промыли поверхности клеток внутри носа, чтобы удалить любой хлорид, который присутствовал естественным образом. У здоровых добровольцев это вызывало выброс замещающего хлорида из клеток носа на поверхность, создавая большое отрицательное напряжение. Но когда они провели тот же эксперимент с пациентами с муковисцидозом, напряжение оставалось прежним — предполагая, что у пациентов с муковисцидозом отсутствовал путь или канал для выхода хлорида из клетки. Сильно отрицательное напряжение, которое было характерно для носов пациентов с муковисцидозом, по-видимому, было вызвано проблемами с движением натрия и хлорида.

Теперь Бушер и Ноулз полагали, что они обнаружили причину густой слизи: слишком много натрия перемещается из слизи в клетки и резкое падение количества хлорида, перемещающегося из клеток в слизь. эти проблемы означали, что поток воды к поверхности клеток уменьшался, обезвоживая слизь, пока она не становилась плотной и липкой — идеальная среда для колонизации и процветания вторгающихся бактерий.

Открытие было крупным. Команда Бушера и Ноулза отметила, что измерение напряжения было более быстрым и простым способом, чем ферментный тест Дороти Андерсен для диагностики муковисцидоза у младенцев, которые, поскольку они не потели, не могли быть диагностированы с помощью теста пота. Но что еще более важно, теперь у них была твердая гипотеза о том, почему слизь в легких пациентов с муковисцидозом была такой густой и сухой.

Но какой бы откровенной ни была эта новая информация, ее последствия для лечения оставались неясными. Кроме того, муковисцидоз поражал не только легкие, но и многие другие органы, а также потовые железы. Работа явно была далека от завершения. К счастью, нашелся еще один ученый, работавший на западном побережье, который посвятил себя выяснению причины соленого пота пациентов с муковисцидозом.

ГЛАВА 15

Соленый Мальчик

1981-1983

Das Kind stirbt bald wieder, dessen Stirne beim ssen salzig schmeckt.

Скоро умрет ребенок, у которого лоб соленый, когда его целуют. – Древнеевропейский фольклор

Как и команда Ричарда Бушеа в Северной Каролине, в 1981 году Пол Квинтон также искал причину муковисцидоза. Но его поиски были личными. Он был не только исследователем муковисцидоза. Он был пациентом.

Несмотря на непрекращающийся кашель и инфекции, которые преследовали его всю жизнь, Квинтон не был сосредоточен на легких. Он интересовался потом и хотел выяснить, чем его потовые железы отличаются от потовых желез других людей. Единственное, что он знал с самого детства, так это то, что соль — ключ к его болезни.

Квинтон родился в 1944 году в Ченнелвью, штат Техас, крошечном сельском городке с населением в несколько сотен человек, с тремя Баптистскими церквями и одной Методистской церковью на двухмильной косе дороги. Они с отцом познакомились только в одиннадцать месяцев. Квинтон всегда был болезненным, постоянно кашлял и шмыгал носом, а визиты к педиатру не приносили матери ни утешения, ни исцеления. —”У этого парня хронический бронхит, и я ничего не могу с этим поделать,” – хрипло сказал доктор. — “Ему просто придется научиться жить с этим”.

В 1946 году восемнадцатимесячный Квинтон простудился, от чего, как утверждала его мать, так и не оправился, и его кашель стал непрекращающимся. К счастью, небольшие инфекции — простуда, озноб и иногда лихорадка — не мешали в остальном идиллическому детству. Как и другие дети в Восточном Техасе, Квинтон любил охоту на белок и броненосцев; у него была собака и акры девственного леса вокруг его дома, чтобы исследовать. Для воспитания и развлечения детей семья держала в разное время свинью, корову и козу, лошадей и кур, гусей и кроликов. Когда Квинтон не бродил и не играл с животными, он проводил время, возясь, любопытствуя, как все работает. Он задумался, как сильно может щипать рак, проверяя его силу пальцем — эксперимент, который вызывал кровь и крики. Квинтон и его братья и сестры были свободны играть и исследовать, пока они были дома к ужину. Важно было вовремя вернуться домой и поесть, потому что Квинтон был тощим, и его мать, боясь, что он вырастет самым маленьким в семье, намазывала его еду солодом, сливками, сырыми яйцами, сыром и маслом во время каждого приема пищи, чтобы повесить жир на его костлявое тело.

В 40-х и 50-х годах лечение “хронического бронхита” Квинтона было немногочисленным. Антибиотики не были широко доступны до конца 1940-х годов, а тем временем любимым средством его матери была мазь Vicks VapoRub, от которой Квинтон пах, как эвкалипт. Она накрывала четыре столба его кровати большой простыней, создавая палатку, и вставляла булькающий испаритель, который выпускал ментоловый туман.

Испарения Викса не исправили недугов Квинтона, но он научился жить с ними и принимать небольшие различия, которые отличали его от брата и сестер. Животные с удовольствием лизали его кожу. Соленый пот застыл на его одежде и оставил белые следы на рубашках и брюках, которые проржавели на проволочных вешалках. Однажды летом, подстригая газон, он страдал от теплового истощения — как дети в Нью-Йорке, которые оказались в офисе ди Сант’Аньезе во время жары 1948 года. Его мать не суетилась. Она дала ему выпить и уложила в постель, и он пришел в себя. Хотя в целом он был здоров, его мучил хронический кашель, боли в груди и животе.

Когда Квинтону было около одиннадцати лет, в его начальную школу стал приезжать большой фургон с передвижным рентгеновским аппаратом, чтобы проверить учеников на туберкулез. Болезни боялись, и не без оснований. В начале 1900-х годов туберкулез был известен как капитан смерти, убивая каждого седьмого человека, живущего в Соединенных Штатах и Европе. Болезнь пожирала своих жертв, разрушая их легкие и оставляя их истощенными и усталыми. Он распространялся через кашель и вызывал изнурительные боли в груди. Обязательный школьный скрининг в 1950-х годах подхватил инфекцию рано, когда ее было легче лечить.

Когда фургон прибыл, дети один за другим забрались на борт, чтобы сделать рентген. На снимках легких больных туберкулезом были видны округлые узелки и бугорки, вызванные бактериями, и участки повреждения тканей. Рентгеновский снимок Квинтона вызвал тревогу: верхние отделы легких — те самые, где поражался туберкулез, — были покрыты пятнами. Однако его кожный тест на туберкулез оказался отрицательным. И все же мальчик боялся, что врачи отнимут его у семьи и отправят в санаторий, поэтому каждый год в день, когда в школу должен был прийти противотуберкулезный аппарат, он притворялся больным.

Когда Квинтону исполнилось четырнадцать, родители перевезли его вместе с двумя сестрами и младшим братом в Бейтаун, чтобы Квинтон мог посещать лучшую среднюю школу. Это был интеллектуальный перелом для любознательного подростка. Его родители всегда обращались к его бесконечному потоку вопросов о Вселенной с историями религиозного происхождения. Но средняя школа дала ему более широкую перспективу, и на уроке химии его интерес к науке начал кристаллизоваться.

Средняя школа ознаменовала перемену в его здоровье. Хотя раньше ему удавалось каждый год уклоняться от противотуберкулезного аппарата, когда он появлялся в его новой школе без предупреждения, его заставляли делать рентген. Результаты были еще более ошеломляющими, чем три года назад, — большие белые пятна на легких, и обеспокоенные родители отвели его к пульмонологу.

Врач диагностировал у него бронхоэктазию-состояние, при котором дыхательные пути становятся широкими, дряблыми и воспаленными. Бактерии колонизировали области легких Квинтона, наполняя их гноем — отвратительным варевом мертвых бактерий и мертвых иммунных клеток. Области его дыхательных путей сморщились и разрушились от усилий иммунных клеток бороться с бактериями, образуя бассейны, где бактерии застаивались и размножались, ускользая от очистительных бригад и усиливая цикл разрушения. Тем не менее, несмотря на диагноз бронхоэктаза, его непрекращающийся кашель породил подозрения, что у него туберкулез, и даже заставил родителей его школьной пассии пресечь роман в зародыше.

На втором курсе, когда Полу было шестнадцать, его симптомы ухудшились. Кровеносные сосуды в верхней доле правого легкого лопнули, вызвав жжение в груди и кровавый кашель — признак того, что легкое было непоправимо повреждено. Чтобы остановить распространение инфекции, единственным известным в то время решением было удалить зараженный участок — около 15 процентов легкого. После операции он неделю пролежал в больнице, а следующие шесть лет выздоравливал дома.

Но ни операция, ни лежащая в ее основе болезнь не беспокоили Квинтона до тех пор, пока на первом курсе Техасского университета в Остине его внимание снова не привлекла молодая женщина. Среди фантазий об отношениях и браке он начал задаваться вопросом: что значит потерять 15 процентов своей долгой жизни, сократит ли это его жизнь? Был ли он более склонен к болезням? Он отправился в университетскую библиотеку, чтобы исследовать, изучая медицинские тексты, чтобы найти бронхоэктазию. Запись имела сноску: “См. в связи с муковисцидозом”. Он поискал, что такое муковисцидоз — “смертельная болезнь; больные не доживают до 6-7 лет”, – и когда он начал читать симптомы, волосы у него на затылке встали дыбом. Потом тошнотворное признание: “Черт. Это. Же. Про. Меня”. Его симптомы полностью совпадали: повреждение легких в верхних долях; проблемы с пищеварением; боли в желудке от газов. И это была одна из немногих болезней, которые вызывали гиперсолевой пот. Да, он был старше ожидаемой продолжительности жизни для человека с этой болезнью, но это казалось незначительным.

Убедившись в этом, он отправился домой к своему пульмонологу и заявил, что у него муковисцидоз. Доктор подозрительно посмотрел на него. — Ты слишком стар, чтобы болеть этой болезнью. Люди с муковисцидозом живут не более десяти лет. И даже если бы они это сделали, им было бы гораздо труднее остаться в живых, чем тебе”.

Несмотря на сомнения, пульмонолог отправил Квинтона к Ганьону Харрисону, педиатру, руководившему клиникой муковисцидоза в Хьюстоне и работавшему в одном из первых центров лечения полиомиелита в США. Вошла медсестра Харрисона и сделала тест на потливость. Через час она вернулась и сделала это снова. Еще через час — третье испытание. Потом подошел Харрисон: “Да, похоже, у тебя есть эта болезнь”.

—”Сколько я еще проживу?” – спросил Квинтон.

—”Черт возьми, я не знаю,” – ответил Харрисон на своем густом Западно-Виргинском наречии. —”Ты самый старый пациент, которого я когда-либо видел”.

Вскоре после того, как его самодиагностика была подтверждена Харрисоном, Квинтон отправился в качестве студента по обмену в педагогический институт университета Чили в Сантьяго. Через месяц, убедившись, что жить ему осталось недолго, он продлил свой визит. Вместе с несколькими коллегами из Техаса он добрался автостопом до Педро-де-Атакамы на севере Чили, до Огненной Земли, южной оконечности планеты, до Уругвая, через аргентинские пампасы, и обратно в Буэнос-Айрес, где, измученный и почти сломленный, сел на поезд до Сантьяго и в конце концов вернулся домой в США.

Когда Квинтон вернулся домой, Харрисон, которому молодой человек пришелся по душе, предложил ему работу на лето и нанял работать в свою лабораторию. Только летом перед выпуском Квинтон поделился с Харрисоном, что его приняли в медицинскую школу.

—”Ты собираешься в медицинский?” — завопил потрясенный Харрисон. Квинтон кивнул. —”Ты сошел с ума. Ты же не хочешь учиться в Медицинской школе”. Хотя Харрисон был всего лишь пяти с половиной футов ростом и худощавого телосложения, он говорил как сержант-строевик, что было следствием его дней в Военной академии. — “Если ты поступишь в медицинскую школу,” – сказал он, — “тебя направят в отделение неотложной помощи, и ты подхватишь какую-нибудь заразу и умрешь”. — Он ткнул Квинтона в грудь, чтобы доказать свою точку зрения. — “Ты хочешь стать ученым. Ты идешь туда и говоришь с Чарльзом Филпоттом, и посмотри, если ты можете быть ученым”.

На стороне Гаррисона были экономика и холодная война. Медицинская школа стоила дорого: 10 000 долларов в год. А в постСпутниковую эпоху, когда русские летели на Луну, Кеннеди добился огромной общественной поддержки науки и образования, щедро выплачивая стипендии студентам, посещавшим аспирантуру. Квинтон нуждался в совете Харрисона и в 1969 году начал аспирантуру в Университете Райса.

Борьба за раскрытие тайн муковисцидоза потребовала бы от Квинтона энтузиазма и поддержки исследований в целом. К 1970 году в США насчитывалось 115 центров по уходу за больными муковисцидозом, все они осуществляли комплексный план лечения Лероя Мэттьюса, и фонд добился определенного прогресса, получив некоторое финансирование от Конгресса, чтобы поддержать их, но почти не было финансирования для исследований. И мало что было известно о муковисцидозе, кроме того, что это генетическое заболевание. Что заставило легкие наполниться густой, липкой слизью? Что разрушило поджелудочную железу? Чем вызваны липкие, похожие на смолу фекалии, которые иногда разрывают кишки младенцев и убивают их? И почему у пациентов с муковисцидозом бывает соленый пот?

Связь между неисправными легкими и поджелудочной железой, по-видимому, была вызвана закупоркой слизью. Но какое отношение имеет соленый пот к липкой слизи в дыхательных путях? Этот вопрос не давал Квинтону покоя. В литературе не было недостатка в гипотезах, но до сих пор ни одна наука не доказала, что ее можно воспроизвести.

Было известно, что в потовых железах человеческой кожи есть особые белки, которые спасают соль и транспортируют ее обратно в кровь, и Квинтона заинтриговала мысль о том, что в его поте может быть какой-то посторонний фактор, мешающий транспортировке соли. Он решил выяснить, что это такое, уверенный, что, если он разгадает загадку, она покажет, как и почему муковисцидоз разрушает органы, убивая своих страдальцев.

Во-первых, Квинтон собрал пару пузырьков как своего собственного пота, так и обычного пота, который он собрал у сына председателя своего отдела. Затем он проверил оба образца пота на лягушачьей коже. Поскольку лягушкам приходится сидеть в лужах воды весь день, чтобы не высохнуть, их кожа заполнена транспортными белками, которые захватывают электролиты, такие как натрий и хлорид, которые в противном случае были бы смыты. Высокая плотность этих транспортных белков сделала кожу лягушки идеальной для изучения переноса солей через мембраны, как и хотел сделать Квинтон. Используя устройство, называемое камерой Уссинга, для измерения движения солей в срезах легочной ткани, Квинтон проверил, изменяет ли один из двух образцов пота напряжение кожи лягушки.

Когда он наносил обычный пот, ионы натрия и хлорида переносились белками-переносчиками в клетки кожи лягушки; напряжение показывало, что соль движется. Но его пот замедлял движение соли. В его соленом поту и впрямь чувствовалась какая-то таинственность. В приподнятом настроении он поделился своим открытием с Гуньоном Харрисоном, который позвонил вице-президенту Фонда по медицинским вопросам и объявил, что Квинтон сделал великое открытие. Но когда Квинтон попытался повторить свои результаты, он не смог. Первый эксперимент был случайностью; результат оказался неверным. Это был унизительный опыт.

Хотя эксперимент не выявил корень муковисцидоза, ему удалось углубить его интерес к переносу соли и муковисцидозу. После получения докторской степени он переехал в Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, чтобы начать свой аспирантский проект: выяснить основной дефект, который вызвал муковисцидоз.

Поскольку Квинтон сотрудничал с учеными Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе по целому ряду различных проектов, не связанных с муковисцидозом, он также незаметно начал работу над своим страстным проектом, изучая ткани пациентов с муковисцидозом, которые были затронуты этой болезнью. Сравнивая эту дефектную ткань со здоровой, он должен был понять, в чем разница. Но ему нужно было выбрать ткань, которую было бы легко собрать и изучить. Легкое не было вариантом — сбор ткани потребовал бы операции, и образец, вероятно, был бы настолько рваным, зараженным и разорванным, что его невозможно было бы сравнить с нормальными легкими. Поджелудочная железа и кишечник представляли собой аналогичные проблемы. Так что оставались потовые железы. Кожа, скрывающая потовые железы, была легко доступна снаружи тела, и поскольку соленый пот был ключевым инструментом для диагностики муковисцидоза, он также, казалось, содержал ответы, которые он искал.

Проблема с потовыми железами в том, что они крошечные, меньше булавочной головки, и добыча их из кусков кожи требует времени и терпения. Основание потовой железы выглядит как клубок полупрозрачных, полых спагетти, из которых поднимается одна прядь диаметром от трети до половины человеческого волоса, неся капельки пота на поверхность кожи. Отделить потовую железу от кожи — все равно что извлечь прозрачную прядь волос из миски с прозрачным желе. И чтобы завершить свой эксперимент, Квинтону понадобилось много потовых желез как у здоровых людей, так и у тех, кто страдал муковисцидозом.

Для получения образцов от здоровых людей Квинтон начал слоняться возле операционной в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса, собирая кусочки кожи, сброшенные во время операции. Но однажды хирург предложил более простой способ. Когда дерматологи делают пересадку волос, сказал он Квинтону, они берут кусочки кожи ниже линии роста волос — области, которая никогда не лысеет, — и вставляют их в лысую макушку. Лысые сердцевины кожи были затем выброшены в мусорное ведро. Хирург был уверен, что дерматолог захочет их спасти. Он был прав, и сердцевины скальпа, богатый источник потовых желез, обеспечивали Квинтону все здоровые ткани, в которых он нуждался.

Каждую неделю, начиная примерно с 1976 года, он брал пробирку в дерматологический кабинет, собирал пробки для кожи головы, покрывал их минеральным маслом, чтобы они оставались влажными, и охлаждал в лаборатории. Как только он был готов удалить потовые железы, он погрузил кожные пробки в ярко-красную краску. Это превращало невидимые потовые протоки в розовые спагетти, легко видимые через окуляр микроскопа. С помощью пипеток, щипцов и пинцетов, изготовленных специально для этой задачи, Квинтон отрезал потовую железу от кожи — утомительная, кропотливая работа.

Чтобы получить потовые железы, Квинтон пошел по стопам многих других великих ученых: он добывал из собственного тела драгоценные ткани для своих экспериментов. Используя пробки из собственной кожи, он начал извлекать потовые железы точно так же, как и из обычных образцов, и подвергать их тому же процессу.

К тому времени, когда он разработал инструменты для вскрытия этих структур и овладел искусством сбора потовых желез из тканей, он был в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе в течение восьми лет — в основном работая над проектами, не связанными с муковисцидозом, когда он поднимался по академической лестнице от постдока до научного сотрудника, а затем доцента — и имел шрамы по всем рукам и ногам. Он извлек сотни потовых желез. Но сбор желез был только половиной задачи. Ему все еще нужно было точно определить, чем отличаются его потовые железы.

Работа, которую он проделал в Калифорнийском университете, включая использование рентгеновских лучей для анализа микроскопических объемов жидкостей, принесла ему предложение занять штатную должность в Калифорнийском университете Риверсайд, который недавно открыл новую медицинскую школу. Он согласился, и в 1981 году Квинтон переехал в его лабораторию. Теперь, наконец, он мог сосредоточиться исключительно на своей болезни и на измерении того, как соль движется взад и вперед через скользкую микроскопическую потовую железу. Но когда он попытался применить известные ему рентгеновские методы для измерения количества воды в небольшом участке потовой железы, это оказалось сложным, непрактичным и разочаровывающим. Кроме того, удалить пот из железы пипеткой, более узкой, чем человеческий волос, — необходимый шаг для отслеживания движения соли в протоке — было почти невозможно. Квинтон столкнулся с возможностью того, что он потратил годы на разработку техники, которая на самом деле не поможет ему разгадать тайну его соленого пота.

Затем коллега, услышавший его горести на конференции в Брюсселе, предложил ему измерять перенос соли с помощью напряжения, как он делал это много лет назад в своих экспериментах с потом и лягушачьей кожей. Предложение имело смысл.

В начале 1982 года, когда Квинтон только готовился к измерению напряжения в потовом канале, его коллега из Калифорнийского университета в Риверсайде упомянул статью, опубликованную в прошлом году в New England Journal of Medicine Бушером, Ноулзом и их коллегой Джоном Гэтзи, которые обнаружили нечто странное в натрии в дыхательных путях пациентов с муковисцидозом. Квинтон немедленно достал из библиотеки копию. Когда он прочитал ее, его охватило тошнотворное чувство, что его схватили. Казалось, что они уже выяснили, почему у людей с муковисцидозом была густая слизь и что натрий был виноват. (Находка Бушера о хлориде была опущена из этой публикации ради краткости. Поэтому, хотя его команда также обнаружила дефект хлорида, Квинтон не знал об этих находках, пока они не были опубликованы до 1983 года).

Команда Бушера из Северной Каролины обнаружила, что натрий из слизи в легких поступает в эпителиальные клетки дыхательных путей, а вода следует за ним, обезвоживая слизь. Но чем внимательнее Квинтон читал статью, тем больше задумывался над ее заключением.

Соль — это комбинация положительно заряженного атома натрия и отрицательно заряженного атома хлора, которые держатся близко друг к другу, как противоположные полюса магнита. Что, если проблема не в натрии, поступающем в дыхательные пути, а в его партнере, хлориде? Что, если он застрял и не сможет выбраться?

Если бы что-то мешало хлориду выходить из клеток дыхательных путей, то его отрицательный заряд притягивал бы большую часть положительно заряженного натрия, препятствуя его выходу. Результат — вода течет, чтобы остаться с солью внутри клетки, оставляя густую слизь снаружи — будет одинаковым, независимо от того, была ли проблема с натрием, перемещающимся в клетку, или хлоридом, который не мог выйти. Но разница имела значение. Если разработчик лекарств хотел лечить болезнь, было жизненно важно, чтобы они нацелились на правильную часть молекулы соли: натрий или хлорид. Поэтому Квинтон решил продолжить изучение потовых желез.

Другой вопрос, который занимал Квинтона, заключался в том, что, когда дело касалось соли, клетки дыхательных путей, которые изучала команда Бушера, действовали противоположно его потовым железам. В дыхательных путях работа эпителиальных клеток состояла в том, чтобы выделять достаточное количество натрия и хлорида для воды и поддерживать слизь влажной и текучей, работа потовых желез была обратной: поглощать натрий и хлорид, позволяя организму восстанавливать эти драгоценные электролиты. (То, что осталось от пота, теперь в основном вода, перемещалось по потовому каналу на поверхность кожи, где оно испарялось, охлаждая кожу и тело.)

Во-первых, Квинтон протестировали нормальных потовых желез. Как врач, делающий операцию на насекомом, он смотрел в микроскоп на бледно-розовый, полупрозрачный проток железы. Держа проток пинцетом в левой руке, он срезал железу тонким лезвием, оставив 2-миллиметровый участок полого протока. Затем он промыл кусок трубопровода соленой водой с помощью стеклянной пипетки и поместил внутрь электрод для измерения напряжения. Это было все равно что отрезать короткий отрезок соломинки, протолкнуть через него соленую воду, а затем воткнуть в нее металлическую проволоку — хотя эта “соломинка” была уже, чем прядь волос. Как только электрод был правильно вставлен, он поместил заполненный соленой водой канал потовой железы в чашку с соленой водой размером с ноготь, которая держала второй электрод, и немедленно поднял взгляд от микроскопа на вольтметр. Стрелка колебалась около -7 МВ — признак того, что ионы натрия и хлорида текли свободно.

На следующий день он пришел в лабораторию пораньше и повторил эксперимент. Но на этот раз он использовал потовый канал, извлеченный из его собственного неисправного тела. Когда он поместил новую железу в чашку с соленой водой и вставил два электрода, напряжение резко подскочило, игла бешено закачалась до -5 МВ, затем -7, затем -10, -20, -60 и -70, прежде чем окончательно успокоиться около -76 МВ. Это был драматический сдвиг, напряжение более чем в десять раз более отрицательное, чем то, что он видел с нормальной потовой железой.

Очевидно, потовая железа Квинтона не спасала соль от пота и не возвращала ее обратно в тело, как предполагалось, оставляя его пот очень соленым. Осознание этого факта заставило Квинтона закричать “Эврика!”, когда он бежал по коридору своего здания, чтобы поделиться новостями с коллегами в других лабораториях.

Но как бы ни было интересно наблюдать разницу между его потовыми железами и железами других людей, из этого первого эксперимента не было ясно, почему его потовые железы не функционируют должным образом. Было две возможности. Поскольку положительно заряженный натрий и отрицательно заряженный хлорид были партнерами, законы физики диктовали, что они не могут быть отделены друг от друга. Если бы натрий вошел в клетку, то хлорид послушно последовал бы за ним, и наоборот. Одна из возможностей заключалась в том, что что-то блокировало движение натрия из протока в клетки, выстилающие потовый канал. Другая возможность заключалась в том, что что-то блокировало движение хлорида.

Чтобы различить эти два объяснения, Квинтон провел еще несколько экспериментов. Он обнаружил, что натрий может перемещаться между протоком потовой железы и клетками, а хлорид — нет. А поскольку хлорид не мог переместиться из протока потовой железы обратно в клетку, натрий тоже удерживался в протоке, повышая концентрацию соли в поте.

Команда Ричарда Буше из UNC обнаружила нарушения в движении соли в легких и носу; теперь Квинтон сделал то же самое с кожей. В то время как перенос натрия был проблемой, дефект переноса хлорида, казалось, был более распространен в организме. Квинтон писал в статье, опубликованной в журнале Nature в 1983 году, что этот дефект переноса хлорида “может быть тесно связан с фундаментальным нарушением при этом заболевании”.

Теперь все согласились, что хлорид — это электролит, вызывающий проблемы в носу, легких, потовых железах и, возможно, других органах.

Поиск причины муковисцидоза был навязчивой идеей Квинтона еще со времен аспирантуры. Уже тогда он нутром чувствовал, что это связано с солью. И каким-то образом он пережил четыре десятилетия — достаточно долго, чтобы доказать это.

ГЛАВА 16

Рождение адвоката

1984

Не ждите лидеров, делайте это в одиночку, от человека к человеку. Будьте верны в мелочах, потому что именно в них ваша сила. – Мать Тереза

К тому времени, когда Джоуи исполнилось десять лет, Джо и Кэти позволили ему защищать себя и других пациентов с муковисцидозом, работая с местными репортерами, чтобы рассказать свою собственную историю болезни. Он был подлинным, красноречивым послом муковисцидоза и с удовольствием беседовал с репортерами телевизионных новостей, желая осветить болезнь или незначительный прогресс в ее лечении. В одном из первых выпусков новостей было показано, как Кэти проводит физиотерапию с Джоуи, ловко хлопая его по спине и переворачивая из стороны в сторону, чтобы достичь всех частей его легких, когда он лежал головой вниз на наклонной доске. В новостном клипе было очевидно, что, хотя терапия была тяжелой для них обоих, во время этих сеансов была огромная близость и тепло; клип закончился тем, что Кэти крепко обняла Джоуи, Джоуи закашлялся какой-то гадостью, и они оба разразились смехом. В другом репортаже было показано, как маленький мальчик озорно смотрит на отца, когда они играют в жестокий настольный хоккей, который Джоуи всегда выигрывал. Затем рассказ перешел к Джоуи, который, глядя прямо в камеру, рассказывал репортеру о своих любимых предметах — математике и переменах — и о том, как его жизнь отличается от жизни других детей его возраста. Он объяснил, что ему нужно откашляться от этой дряни в легких, и именно поэтому он трижды в день проходил грудную терапию. Иногда он уставал кататься на велосипеде и нуждался в том, чтобы мама забирала его. Но никаких признаков жалости к себе. Джоуи был счастливым, оптимистичным ребенком. “Я надеюсь, что они найдут лекарство, и пока у них есть лекарства и терапия, пока они держат меня в порядке, это все, что меня действительно волнует”.

В то время как у Джоуи определенно были хорошие дни и недели, напоминания о его болезни никогда не были далеко. Даже когда он освещал телевизионные камеры, он был невероятно болен и у него развилась застойная сердечная недостаточность. Его легкие были настолько забиты твердой слизью и рубцовой тканью, что его сердце не было в состоянии должным образом перекачивать использованную кровь в легкие, чтобы перезарядиться кислородом. По мере того, как сердце билось все сильнее, давление в правом боку росло, и кровь возвращалась в печень, заставляя ее набухать. Боль в животе отправила его обратно в “Масс Дженерал” под присмотром Аллена Лэпи, но, кроме того, что ему дали кислород и лекарства для удаления жидкости, и продолжили физиотерапию, мало что можно было сделать. Пациенты с правосторонней сердечной недостаточностью обычно улучшались с помощью этого лечения, но родители Лэпи и Джоуи знали, что это только временное решение.

Хотя его пребывание в больнице стало более распространенным после этого момента, он никогда не жаловался на пребывание в “Масс Дженерал” или когда он застрял дома, не имея возможности играть со своими друзьями. Ему нравилось проводить время с медсестрами в детском отделении, одна из которых называла его “сликом”, намекая на то, как он зачесывает назад волосы, совсем как актер Рикки Шредер в ситкоме “Серебряные ложки” восьмидесятых. Джоуи принял это имя и выработал свой особый стиль — маленькие спортивные куртки и рубашки на пуговицах. Но он был таким тощим, что Кэти пришлось бы перешивать всю его одежду, пришпиливая пиджаки и добавляя резинки к поясам брюк.

И в больнице, и в школе, когда он мог посещать занятия, Джоуи всегда соответствовал высоким стандартам поведения и успеваемости, установленным его родителями. Это, вместе с его стойкостью, чувством юмора и склонностью к озорству, привлекало к нему людей. Однажды, когда Бабс пришела к нему в палату, Джоуи взял микрофон на посту медсестер и спросил по внутренней связи: “Кто-нибудь знает, что такое держатель для валуна через плечо?” Истерическое хихиканье вырвалось из маленьких мальчиков по всей палате, и Бабс подавила смешок. Джоуи, конечно, говорил о бюстгальтерах. Это был типичный юмор десятилетнего мальчика, а у Джоуи был глубокий резервуар. В другой раз Джоуи заказал пиццу для всех детей, а потом спросил Бабс, есть ли у нее деньги. Когда она ответила, что да, он спросил, не возражает ли она заплатить за пиццу.

Конечно, было много случаев, когда он или его больничные приятели были слишком больны, чтобы играть. Когда здоровье Джоуи резко ухудшалось и ему не хватало сил двигаться, эти друзья приходили к нему в комнату, садились на кровать и просто держали его за руку-их присутствие успокаивало его, не требовалось никаких слов. И Джоуи сделает для них то же самое. Именно пространство между их словами красноречиво говорило о том, как эти дети заботились друг о друге, и о глубоком понимании, которое их связывало.

К пятому классу Джоуи часто уходил из школы на несколько недель, все больше и больше отставая. Каждая новая инфекция разрушала все больше легочной ткани, лишая его способности дышать. Его руки представляли собой лоскутное одеяло из желтых, зеленых и черных синяков там, где капельницы прокололи его кожу. Его огромные куртки закрывали руки, а мешковатая одежда скрывала потерю веса после посещения больницы, но по мере того, как его школьные друзья становились больше и сильнее, он становился слабее и слабее. Вскоре ему пришлось подниматься по лестнице в школе.

Кэти изо всех сил старалась, чтобы время, которое Джоуи проводил в школе, было как можно более нормальным. Однажды класс Джоуи отправился в ночную поездку в лагерь Гротонвуд, расположенный в тридцати милях к северо-западу от их дома в Белмонте, штат Массачусетс. Кэти и старшая сестра Бабс, Конни, сняли комнату в мотеле неподалеку, чтобы Кэти могла пробраться в палаточный лагерь рано утром и закончить терапию Джоуи до того, как проснутся другие дети.

Хотя Джоуи выздоровел от инфекций, время между ними сокращалось. Он быстрее уставал, не мог ездить на велосипеде так далеко или так долго и больше склонялся к тому, чтобы сидеть дома и рисовать за кухонным столом с Кэти рядом. Джо и Кэти понимали, что может наступить время, когда терапии Лэпи и всей их бдительности и заботы будет недостаточно.

Единственным светлым пятном в жизни О’Доннеллов был бизнес Джо, который процветал как раз вовремя, чтобы помочь с медицинскими расходами Джоуи. К 1980 году его простая операция по предоставлению концессий маме и папе приносила пару миллионов долларов в год, продавая конфеты всем большим театрам — Red Stone, General Cinema, Dick Smith. До этого момента он сосредоточился только на розничной продаже конфет, закусок и хот-догов, но чем больше он думал об этом и чем больше местных бизнесменов встречал, тем больше появлялось новых и разнообразных возможностей.

Единственное, что Джо принес на стол, что было редкостью среди других бостонских концессионеров, было звание “мастер делового администрирования”, которое принесло ему определенный авторитет среди партнеров. Не больно-то обидно, что он из Гарварда. Джо начал раздавать концессии, а не просто продавать их, доставляя в театры по всему северо-востоку. И он начал скупать доли в других предприятиях. Он был партнером или покупал горнолыжные курорты; он стал мажоритарным владельцем ипподрома Саффолк-Даунс (потому что, по его словам, это было хорошее место для продажи хот-догов); он владел или совладельцем ресторанов, кинотеатров, аквапарков, парков развлечений и много-много недвижимости. По мере того, как эти усилия создавали большую чистую прибыль, он продолжал инвестировать ее в новые предприятия или расширять свою долю в существующих. Но сколько бы он ни работал, Джо всегда находил время, чтобы собрать деньги для муковисцидоза.

Примерно через месяц после того, как Джоуи поставили диагноз в 1974 году, Джо получил холодный звонок от родителя по имени Дик Барнетт, который услышал, что сын Джо родился с муковисцидозом. Джо никогда не встречался с Барнеттом, исполнительным директором Массачусетского отделения того, что тогда еще называлось Национальным фондом исследований муковисцидоза, но Барнетт узнал о Джо и посоветовал ему вступить в организацию. Джо немедленно начал помогать в сборе средств.

По настоянию Барнетта Джо объединился с другими местными родителями, чтобы каждый год проводить несколько мероприятий по сбору средств, включая ежегодный марафон, кинопремьеры и другие мероприятия. Эдди Анделман, ведущий спортивного радио-ток-шоу, с которым Джо стал близким другом, попросил его помочь организовать скромное мероприятие под названием “Чау-Чау Бамбино”, на которое люди приходили поесть и отпраздновать. Это мероприятие и другие мероприятия, которые пара совместно организовывала на протяжении многих лет, были противоположностью скучным “резиновым куриным обедам” с их посредственной едой и скучными речами, за которые некоммерческие организации были печально известны. Джо и Эдди хотели, чтобы люди веселились, чтобы участники вернулись на следующий год и привели много своих друзей, расширяя круг сторонников.

В 1976 году Джо вошел в правление Массачусетского отделения недавно переименованного Фонда муковисцидоза. Когда он только вступил в орден, у него была высокая текучесть исполнительных директоров-каждый год новый — и не было четкой миссии. Текучка кадров происходила так часто, что никому не удавалось освоиться, а инициативы по сбору средств оставались на усмотрение таких мотивированных родителей, как Джо. Но когда Тулчин и гардеробная взял за основу, переехал в Вашингтон, и централизованные организации — отдельных глав с фандрайзинг — Джо был уверен, что дела шли на лад, и ненадолго присоединился к правлению Национального фонда в поддержку их усилий, в том числе, в 1980 году, наняв директора по науке и медицине Боба Билла.

С начала 80-х годов Джо начал координировать больше мероприятий для Массачусетского отделения. Он придумает идею, использует свои связи, чтобы обеспечить участников-рестораторов и артистов, а затем передаст логистику сотрудникам отделения. И чем больше мероприятий он проводил, тем больше понимал, как редко ему удавалось проводить мероприятия, которые неизменно приносили столько же денег, сколько и его — по крайней мере 100 000 долларов за мероприятие. Он владел недвижимостью, где мог проводить мероприятия, и его процветающие деловые отношения переросли в дружбу и обширную сеть связей. С обильными ресурсами и друзьями, жаждущими участия, он задавался вопросом, какие еще мероприятия он мог бы запустить, чтобы увеличить сумму денег, которую он приносил.

По мере того как Джо все больше занимался сбором средств, а его репутация бизнесмена росла, слух о его работе дошел до Дорис Тулчин, которая договорилась о встрече с молодым человеком. Джо мало что знал о Тулчин, кроме того, что она была очень успешной благотворительницей, у нее была больная дочь, и ее отец помог основать фонд в 1950-х. Самое главное, он знал, что Тулчин, будучи президентом, отвечала за приведение в порядок фонда меандринга, объединение всех каперов и наем вице-президента для руководства исследованиями.

На Джо Тулчин произвела мгновенное впечатление. Она была гладиатором: великий защитник муковисцидоза, ведущий сборщик средств фонда и жесткая женщина — все это редкость среди лидеров фонда. Они встретились в боковом зале одного из ресторанов Джо за ужином. Но Дорис не было рядом, чтобы общаться. Она проводила кампанию по сбору средств для фонда и была там, чтобы попросить Джо взять на себя значительные обязательства. Он уже отдавал время и силы как член Национального совета. Но ей нужны были деньги, чтобы финансировать серию специализированных исследовательских центров муковисцидоза, которые Билл собирался запустить.

В большинстве деловых отношений Джо ждал бы вопроса: сколько Тулчин хочет от него? Но вместо этого он вскочил и пообещал ей 100 000 долларов из своих собственных денег. В то время это была огромная сумма для О’Доннеллов, но для Джо было легко сказать “да”; его сбор средств для муковисцидоза был самой важной работой, которую он делал. И теперь, когда Билл отвечал за исследования, Джо был уверен, что пожертвование денег непосредственно Национальному фонду принесет больше пользы, чем передача их через Массачусетское отделение.

В 1982 году Пол Дель Росси – “дядя Дель” Джо, друг детства Джо и в то время президент General Cinema — жил с Джо и Кэти в свободной комнате после неудачной помолвки. Ни у того, ни у другого не было времени расслабиться, но время от времени, после того как Джоуи засыпал, они отправлялись в популярную пиццерию в Восточном Бостоне под названием “Морелли”. Разговоры перескакивали с философии менеджмента на бывшую невесту Дэля, Джоуи и способы собрать больше денег.

Однажды вечером, когда двое мужчин сидели у Морелли, Джо упомянул, что хочет устроить новое мероприятие — коктейль-час, за которым последует поездка на лимузине на премьеру фильма. Дель хотел помочь и предложил провести прием в его кабинете рядом с кинотеатром. Джо и Делю было за тридцать, и они никогда раньше не организовывали сбор средств с нуля. Джо задумывал события и собирал игроков, но он никогда не занимался логистикой ни для одного из них. Ни один из них не сделал ничего такого, чего не организовало бы Массачусетское отделение. Но с Делом, управляющим кинотеатрами, и Джо, правящим королем концессий, у пары были хорошие возможности использовать кинопремьеры как способ собрать деньги для муковисцидоза.

Они начали с малого. Дель позвонил в студию 20th Century Fox, которая предложила “Вердикт”, драму в зале суда, действие которой происходит в Бостоне с Полом Ньюманом в главной роли. Они продали билеты на премьеру тридцати друзьям и показали фильм в маленьком кинозале рядом с кабинетом дел в главном кинотеатре, где было как раз достаточно мест. Дебби Сопрано, секретарша Дела, пошла в местный супермаркет и купила немного вина, содовой, сыра и крекеров. Джо купил попкорн. Прием после премьеры состоялся в кабинете Дела.

В течение последних восьми лет Джо был творческой силой, организующей события из-за кулис. Именно так он и предпочитал. Но теперь он должен был встать перед толпой. И там он действовал еще эффективнее. Он был прирожденным фандрайзером: харизматичный, теплый, никогда не напористый. Он установил подлинные связи с людьми, и его мотивы были неоспоримы, он наблюдал, как его сын борется каждый день. Он был осторожен и честен со своими предложениями потенциальным донорам и никогда не переоценивал влияние их денег.

“Мы не знаем причины этой болезни”, — сказал он аудитории из тридцати человек на первом сборе средств. — “Не зная этого основного факта, мы не имеем никакой надежды когда-либо излечить его. У нас нет ни единого шанса, ни единого шанса вылечить эту штуку, пока мы не выясним причину. Ваши деньги могут помочь нам в этом. Или он может пойти в унитаз. Но другого выхода у нас нет. Мы должны попытаться”.

Сумма, собранная на премьере первого фильма, была скромной, но аппетит Джо был подогрет, и он уже планировал событие следующего года в своей голове. Из разговора с Тулчин он понял, что деньги, которые он собирает, нужны ей как никогда. Фонд муковисцидоза стоял на пороге больших перемен.

ГЛАВА 17

Из многих один

1978-1984

Обычно, когда вы принимаете команду, вы перестраиваете ее, вы разрушаете ее, вы строите ее снова. -Энн Донован, легендарная баскетболистка и тренер

Когда Боб Билл начал работать в недавно перенесенном Фонде муковисцидоза 1 января 1980 года, он предполагал создать сеть исследовательских центров, сосредоточенных исключительно на муковисцидозе, точно так же, как он сделал это для диабета. Каждый из них будет заполнен междисциплинарной командой: химики, биологи, физиологи, генетики, электрофизиологи, молекулярные биологи, специалисты по слизи, другие с глубокими знаниями легких, поджелудочной железы, кишечника и всех других частей тела, которые были разрушены или разрушены. В то время у фонда не было ресурсов для такого начинания, но Дорис Тулчин и Боб Дресинг сказали Биллу, чтобы он не беспокоился о финансировании. Они хотели, чтобы он сосредоточился на поиске лучшего учреждения для размещения их первого центра и на наборе ученых для его персонала. Задача Тулчин и Дресинга состояла в том, чтобы в течение следующих семи лет собрать 15 миллионов долларов, необходимых для поддержки исследовательских центров, которые Билл возглавлял и руководил.

Дорис Тулчин ушла с поста президента в 1982 году, передав бразды правления неохотному Бобу Дресингу. Приступы депреприона у мужа Тулчин становились все более тяжелыми и продолжались все дольше, и она чувствовала, что фундамент теперь находится в надежных руках — Дресинга и Билла, — чтобы произвести длительные перемены. Но она не собиралась покидать фонд. Она просто хотела вернуться к тому, что делала лучше всего: собирала деньги.

Дресинг работал вице-президентом Тулчин в качестве волонтера, не получая жалованья, хотя проводил в Вашингтоне до трех рабочих дней и даже выходных. Он слишком много времени проводил вдали от дома и троих детей, а его партнер по бизнесу устал управлять компанией в одиночку. Дресинг был растянут и напряжен. Но Тулчин все равно убедила его согласиться. Она была отличным продавцом и не приняла бы отказа. Кроме того, Дресинг хотел, чтобы ее видение увенчалось успехом, и знал, что может превратить фонд в мощную организацию, способную изменить и спасти жизни. У него было одно условие: полная автономия. Он сказал Тулчин: “Я хочу быть генеральным директором. Я не буду приходить на все заседания правления и не собираюсь удовлетворять прихоти волонтеров. Я либо управляю им, либо нет. Если я хорошо поработаю, прекрасно. Если нет, увольте. Я доложу исполнительному комитету о том, что делаю. И я буду держать вас в курсе. Но не становись у меня на пути!”

Дресинг поддерживал порядок и эффективность в своих делах. Когда он посмотрел на фундамент, то увидел смятение и пустоту. Семьдесят глав походили на дисфункциональную армаду. Хотя все они выполняли одну и ту же миссию, каждый корабль плавал независимо от других, с экипажем из нескольких добровольцев. Каждый орден имел своего капитана — исполнительного директора — и штат сотрудников, которые арендовали свои собственные здания, нанимали своих собственных сотрудников и управляли своими собственными фандрайзерами. Хуже всего было то, что директора, управляющие отделениями, не вносили в Национальный фонд требуемых 55 процентов своих средств. Фонду нужен был адмирал.

Дресинг был поляризующим присутствием, высокомерным и вспыльчивым. Если вы не согласны с ним, значит, вы против него. Он ненавидел бюрократию, собрания и выслушивание требований добровольцев, которые понятия не имели, как собрать деньги, управлять фондом или сделать что-то значительное, что могло бы изменить курс фонда. Голосование по избранию генерального директора и президента Дресинга было спорным. Друзья, в том числе врач его собственного сына, проголосовали против. Другие говорили Тулчин, что сделать президентом Дресинга было ужасной ошибкой. Голосование было близким, но в конце концов его утвердили.

Дресинг начал свое президентство с объединения и централизации фонда. Он путешествовал по стране, посещая многие главы, во время которых он лишал каждую из них их уставов и давал им новые руководящие принципы, разработанные обновленным Национальным фондом, которые они должны были принять, чтобы получить подпитку. Встречи были боевыми и страстными. Рассерженные родители выхватили микрофон из рук Дресинга, вышли и выключили его. “Ты разрушаешь, разрушаешь этот фонд!” — кричал ему один отец.

Дресингу было все равно, и он не отступил. Излечения не было, и если фонд продолжит свой нынешний близорукий курс, ориентированный только на непосредственное здоровье больных детей, то его никогда не будет. —”У вас есть свое мнение. У меня есть свое мнение. И мое мнение таково, что мы проигрываем”, — сказал Дресинг главу за главой в своей громкой речи. — “Единственный способ победить эту болезнь – консолидировать организацию и получить деньги туда, куда им нужно. Где именно будут выделены деньги, решит научное сообщество. Прямо сейчас мы находимся в черной дыре. И я не могу с этим жить. Совесть мне не позволяет”.

Дресинг не вел переговоров. Не шел компромисс. Вы были либо внутри, либо снаружи. — “Если вам не нравится, уходите,” – сказал он родителям. —”Идите и собирайте деньги на муковисцидоз по-своему. Продажа тортов на заднем дворе и гала-концерты поднимают рекламу, а не деньги. Фонд больше этим не занимался. У моего ребенка эта болезнь. Часы идут. Каждую ночь я кладу голову на подушку и вижу только умирающих детей. И вы говорите мне, что собираетесь вести свое собственное шоу. Идите и ведите свое собственное чертово шоу. Мы этим занимаемся”.

Родители знали, что никакого прогресса не было. Их дети умирали. Как бы они ни ненавидели Дресинга — его манеры, его стиль, его идеи, — они знали, что он прав.

Единственной целью Дресинга было собрать деньги на лечение — и он не хотел тратить ни пенни, собранного фондом. Поэтому он централизовал все под эгидой Национального фонда. Он устранил избыточность, такую как отделы рекламы и бухгалтерии; с тех пор национальные штаб-квартиры будут проводить информационные кампании и контролировать финансы. Он настоял на том, чтобы у подпитываемых отделений были новые банковские счета, которые каждую неделю будут зачисляться на Национальный счет. Не было бы никакой возможности растрачивать средства на местные нужды. Фонд вел переговоры об аренде каждого отделения и нанимал, и обучал исполнительных директоров для каждого.

Исполнителем этого плана Дресинга был молодой человек из Луисвилла, штат Кентукки, по имени Ричард Мэттингли, который ранее руководил отделением “Блюграсс”, включавшим Кентукки и Западную Вирджинию. Мэттингли пришел работать в фонд сразу после окончания колледжа в двадцать один год. Во время учебы в колледже в 1977 году Мэттингли работал в администрации губернатора Кентукки и проводил время в Вашингтоне, округ Колумбия, изучая, среди прочего, как политики собирают деньги, заводят друзей и связи и обмениваются услугами. Но Мэттингли не хотел делать карьеру в политике, поэтому в 1978 году он подал заявку на должность в отделении Фонда муковисцидоза в Кентукки/Западной Вирджинии через контакт, который он установил в офисе губернатора. Там его учили собирать деньги.

Мэттингли легко заводил друзей и имел склонность к рассказыванию историй, что помогало ему общаться с людьми — неотъемлемая черта для сбора средств. И он мастерски организовывал большие и малые благотворительные акции, как в городах, так и в сельской местности. В 1978 году он успешно провел крупнейший в истории сбор средств на лечение муковисцидоза в штате Кентукки, а в 1979 году местный совет назначил Мэттингли, которому было всего двадцать три года, исполнительным директором. Это повышение привлекло внимание Дресинга и Тулчина, которые в 1980 году присудили ему награду за то, что он был одним из самых успешных исполнительных директоров в стране, и начали готовить его к должности в Национальном офисе, который они вскоре откроют в Вашингтоне, округ Колумбия.

Чтобы осуществить план консолидации Дресинга, Мэттингли провел более двухсот ночей в дороге в 1985 и 1986 годах. Он путешествовал от главы к главе, забирая их чековые книжки, увольняя лишний персонал и добавляя тех, кто остался, в национальную платежную ведомость. Это был изнурительный, утомительный. Конфронтационный. Эмоциональный. Родители все еще были в ярости после переезда фонда из Атланты в округ Колумбия. Теперь они теряли и свою независимость, и контроль над деньгами, которые собирали в своей общине. “Кто, черт возьми, дает тебе право приходить и указывать нам, как управлять нашим отделением?” – кричали разгневанные родители Мэттингли во время его визитов. Когда напряжение становилось неуправляемым, Дресинг обеспечивал подкрепление. Ирония судьбы: теперь он оказался в том же положении, что и Дорис Тулчин, когда они впервые встретились в Кливленде. Но в основном Мэттингли был сам по себе, пытаясь сплотить родителей и персонал с заверениями, что они строят более сильную программу, обеспечивают лучший уход и финансируют передовые научные разработки.

Когда Дресинг и Маттингли завершили реструктуризацию, штаб-квартира отвечала за выставление счетов, начисление заработной платы, аренду и расходы. Когда все данные и финансы были централизованы, управление стало простым. Теперь, наконец, Дресинг мог посмотреть на доходы, поступающие в фонд, и подумать о том, как финансировать исследовательские центры Билла.

Когда Билл впервые присоединился к фонду в качестве директора по науке и медицине, которому было поручено создавать новые исследовательские центры муковисцидоза, он сосредоточился сначала на существующих центрах ухода-медицинских аванпостах, где дети получали специализированную помощь. Он решил, что центры больше не будут финансироваться одинаково, потому что, как указывали данные из регистра пациентов Уоррена Уорвика, показатели работы сильно различались. Так же, как и фокус отдельных центров. В некоторых, таких как центр Лероя Мэттьюса в Кливленде, уход за пациентами был изысканным, с ожидаемой продолжительностью жизни в крайнем правом углу колоколообразной кривой — но исследования не проводились. В других случаях лечение было посредственным, но исследования болезни были новаторскими. Билл решил, что каждый центр будет оцениваться-по исследованиям, обучению и уходу за пациентами — и финансироваться соответственно.

Неудивительно, что родители набросились на него, испугавшись, что сокращение финансирования местного центра поставит под угрозу здоровье их детей. Но Билл чувствовал, что это был единственный способ заставить центры измениться и побудить отстающих принять комплексный план лечения Мэттьюса. Таким образом, он ожидал, что это приведет к лучшему уходу за всеми пациентами. Врачи в ведущих центрах входили в Национальный комитет, который должен был руководить другими, чтобы достичь тех же стандартов, но без финансовой мотивации для взимания платы за лечение эта система работала не так хорошо, как должна. Билл глубоко чувствовал, что родители должны знать, что продолжительность жизни в каждом центре сильно различается. Они должны знать, что врачи в другом центре могут дать их ребенку лучшую, более долгую жизнь. И они должны требовать таких же стандартов; их дети заслуживают этого.

К 1984 году общественное восприятие муковисцидоза изменилось. Болезнь и фонд были более заметны; ежегодные президентские прокламации продолжали объявлять третью неделю сентября национальной неделей муковисцидоза. И фонд начал предоставлять небольшое финансирование исследователям, работающим над муковисцидозом в начале их карьеры.

Но Билл хотел большего: целые исследовательские центры внутри академических институтов, каждый из которых поддерживал от тридцати до пятидесяти исследователей, которые собирались коллективно исследовать каждый аспект муковисцидоза. Вместе они накопят новую науку, подпитывая открытие новых лекарств. Это была программа исследований, эквивалентная по масштабу той, которую Гарри Уивер организовал для борьбы с полиомиелитом. Такое 360-градусное наступление на болезнь, по мнению Билла, было единственным способом быстро прогрессировать.

Биллу нужны были большие деньги, чтобы привлечь исключительных, опытных исследователей. Он сказал Дресингу и Тулчин, что хочет предложить гранты в размере от 300 000 до 500 000 долларов крупным университетам — суммы, которые заставят мельницу слухов начать перемалывать. Но когда все трое подошли к членам правления фонда, они яростно охраняли кошелек. Эти средства предназначались для центров по уходу и существующих исследовательских групп, базирующихся там. Выделение такой суммы на новую исследовательскую инициативу может поставить под угрозу лечение их детей.

Вместо того, чтобы пытаться собрать дополнительные деньги с помощью мероприятий и ужинов, Дресинг и Тулчин решили начать капитальную кампанию: интенсивный период сбора средств, предназначенный для привлечения крупных пожертвований на конкретную цель — в данном случае программу развития исследований Билла. Ни один другой добровольный фонд здравоохранения никогда не делал этого. Тулчин будет управлять им. Она начала с того, что связалась с исполнительными директорами всех отделений и собрала информацию о местных жителях, которые внесли большой вклад в Фонд. Мэри Вайс, мать троих сыновей с муковисцидозом, страстная защитница и волонтер во Флориде, связала Тулцин с донором, щедро пожертвовавшим Палм-Бич. Там Тулчин получила первый подарок в размере 1 миллиона долларов для кампании. Этот “легкий” первый миллион подтвердил догадку Тулчин о том, что они могли бы получить $15 миллионов, необходимых для запуска программы Билла.

Идя по параллельному пути, Билл начал подходить к учреждениям с богатой историей исследований и расспрашивать их о том, какую программу они могли бы построить для лечения муковисцидоза, если бы он дал им грант в четыреста тысяч долларов. Размер гранта настраивал головы, как и надеялся Билл. Кафедры начали раскачивать свои помещения и звездный факультет, который мог бы укомплектовать такую программу.

После того как Тулчин вернулась из Флориды со своим первым миллионом, следующей остановкой для нее и Дресинга стал губернатор Алабамы Форрест Худ “Фоб” Джеймс, чей сын умер от муковисцидоза и не нуждался в обучении ужасам болезни. Ранее, в 1981 году, Билл и Тулчин связались с президентом Бирмингемского университета Алабамой, чтобы поговорить о создании там потенциального центра и о том, какой опытный ученый мог бы возглавить его.

Тулчин и Дресинг встретились в Монтгомери в кабинете Джеймса, где их приветствовал губернатор. В течение часа дуэт делился своим видением исследовательской программы мирового уровня, которую они хотели запустить в университете. Джеймс выслушал, потом спросил, сколько им нужно. Уклонившись от ответа, Тулчин хитро спросила, сколько денег он может им дать.

— “Два миллиона,” — без запинки ответил Джеймс.

Ни Тулчин, ни Дресинг не были тихими людьми. Но предложение Джеймса ошеломило их.

Чувствуя головокружение от волнения, они быстро поднялись со стульев, пока Джеймс не передумал, и направились прямо в кабинет губернатора. Они смущенно попятились и вышли через другую дверь. Снаружи, на ступенях Капитолия, они прыгали и обнимались от волнения. Их первый центр должен был стать реальностью в Университете Алабамы. Теперь все зависело от таланта, который он себе представлял.

В течение двух лет Билл также заключил контракты с Университетом Северной Каролины в Чапел-Хилле, где базировалась команда Бушера, и Калифорнийским университетом в Сан-Франциско на деньги, собранные кампанией Тулчин.

В течение следующих пяти лет Тулчин, с Дресингом и без него, пересекала страну, встречаясь один на один с ценными донорами, которых для нее определяли директора отделений. По мере того, как она перемещалась, вовлекая людей в дело и добиваясь больших пожертвований, она сформировала новую сеть добытчиков денег, чтобы поддержать исследовательские центры. И по мере поступления новых денег динамика власти начала меняться. Биллу больше не нужно было пробиваться в институты. Вместо этого, если учреждение нуждалось в деньгах фонда, Билл мог диктовать, что именно ему нужно. Чем больше денег собирала Тулчин, тем больше центров строил Билл — девять к 1994 году. С почти сотней увлеченных исследователей, которые сейчас заполняют центры и сосредотачиваются исключительно на муковисцидозе, была подготовлена сцена для разработки лучших методов лечения легких, кишечника, поджелудочной железы и всего, что разрушает болезнь, а также для поиска причины самой болезни.

ЧАСТЬ 2

ГЛАВА 18

Охотники за генами

1980 -1984

Плохие времена имеют научную ценность. Такие случаи хороший ученик не пропустит. -Ральф Уолдо Эмерсон

В 1980 году биолог Лап-Чи Цуй (произносится Чой) сидел за своим лабораторным столом в Национальной лаборатории Ок-Риджа в Теннесси, листая объявления журнала Science в поисках новой работы, когда он заметил возможность работать над муковисцидозом в отделении генетики больницы для больных детей в Торонто, Онтарио, широко известной в Торонто как “SickKids”. Он никогда не слышал об этой болезни, что было неудивительно, учитывая, что она почти не встречалась в восточноазиатских популяциях.

Цуй родился в 1950 году в Шанхае, Китай, всего через год и месяц после того, как Мао Цзэдун провозгласил страну Китайской Народной Республикой. Его родители покинули материк в 1953 году, опасаясь, что богатые семьи, подобные их, будут преследоваться при новом коммунистическом правительстве, и переехали в Гонконг, где Цуй вырос и получил образование. В 1974 году он переехал в США, где получил степень доктора философии в Питтсбургском университете.

Там Цуй изучал, как сотни белков самособираются в двадцатигранную оболочку вируса, называемого бактериофагом, одним из самых многочисленных организмов на планете. Это был забавный проект: Чистая интеллектуальная акробатика. Но после получения докторской степени он хотел сосредоточиться на здоровье человека, поэтому он переехал в Ок-Ридж, чтобы работать над раком для своей постдокторской стипендии. Однако, к его удивлению, работа не приносила результатов — это была фундаментальная наука, далекая от осязаемых медицинских применений.

В то время как он просматривал объявления в поисках других возможностей для постдокторантуры, он использовал свое время в Ок-Ридже, чтобы изучить новейшие методы в растущей области молекулярной биологии: вырезание и склеивание ДНК, сканирование ее на наличие определенных генетических последовательностей и другую работу с ней, связанной молекулой РНК и белками. Поэтому, когда он увидел объявление в номере журнала Science от 9 мая 1980 года о работе над генетикой и биохимией муковисцидоза, ему особенно захотелось узнать об этом заболевании. Цуй мечтал о проекте, где он мог бы стать свидетелем редкого перевода лабораторных наук в лекарства у постели больного. Он решил, что в текущих исследованиях муковисцидоза достаточно улик, чтобы отследить ген, который вызвал болезнь, и что его навыки молекулярного биолога хорошо подходят.

Убедившись, что проект будет сложным и стоящим делом, он немедленно подал заявку на работу и был приглашен в Торонто на собеседование. Примерно через четыре месяца, 25 ноября 1980 года, Цуй получил официальное предложение о постдокторской должности в “SickKids”, и к январю 1981 года он и его жена переехали в Канаду. Его миссия, хотя и не была прямо изложена в письме с предложением, состояла в том, чтобы найти причину болезни.

Генетик Мануэль Бухвальд, который разместил объявление в журнале Science и нанял Цуя, был рад начать сотрудничать с ним, надеясь, что его новый коллега даст новый взгляд на изучение этой болезни. Сын беженца из нацистской Германии, Бухвальд родился в Лиме, Перу. Он учился в США, а затем последовал за своей канадской невестой в Торонто, где в 1970 году поступил на биохимический факультет “SickKids”. Он решил работать над муковисцидозом, потому что врачи во всем мире считали его самым разрушительным, тяжелым и безнадежным генетическим заболеванием, и “SickKids” в Торонто был лучшим местом для его изучения.

“SickKids” был местом происхождения, два десятилетия назад, для кистозного фиброза Канады, некоммерческой организации, занимающейся уходом за пациентами с муковисцидозом и финансированием исследований, которые приведут к излечению. В истории, похожей на историю фонда муковисцидоза, основа для организации была сформирована, когда канадцы во главе с Дугом и Донной Саммерхейз собрали родителей детей с муковисцидозом в больнице для больных детей 23 мая 1959 года, всего через четыре года после того, как Шарплс запустил американский аналог. 15 июля 1960 года был официально запущен проект “муковисцидоз Канада”; и точно так же, как в США, они запустили специализированные клиники в 1960-х годах, в том числе и в “SickKids”.

Примерно в 1967 году Мэри Кори, ученый из “SickKids”, запустила канадский регистр данных пациентов. Как и регистр Уоррена Уорвика, канадский регистр был заполнен клинической статистикой по каждому пациенту. Это был жизненно важный банк знаний для всех, кто хотел изучать болезнь или отслеживать прогресс пациентов, которые лечились с использованием различных стратегий. В 1973 году, когда Бухвальд начал регулярно посещать клинику для сбора образцов крови и тканей, он призвал врачей клиники документировать подробную семейную историю каждого ребенка. Кто в их нуклеарной и расширенной семье пострадал? Каковы были симптомы у всех пострадавших родственников? Насколько серьезна была их болезнь? Чем больше Бухвальд будет знать о генетике болезни, тем легче будет в конце концов найти ген, который ее вызвал.

Соавтором Бухвальда в проекте муковисцидоза был биохимик Джон “Джек” Риордан. Оба ученых пытались выяснить различия между белками, обнаруженными в крови пациентов с муковисцидозом, и белками, обнаруженными в крови их здоровых родителей и братьев и сестер. Поиск был мотивирован гипотезой о том, что в крови может быть таинственный “фактор муковисцидоза”, который вызывает все неприятные симптомы (идея, которая в конечном итоге оказалась ложной). Когда их поиски не увенчались успехом, Риордан и Бухвальд заподозрили, что муковисцидоз был вызван отсутствием белка — мутацией в ДНК, которая не позволяла организму пациентов с муковисцидозом производить его. Если, сравнивая все белки в здоровых клетках с белками в больных, они могли бы найти белок, который отсутствовал в группе пациентов, но присутствовал у людей без болезни, они могли бы затем использовать этот белок для отслеживания ответственного гена. Такая стратегия могла сработать, потому что для каждого белка существовал ген, который обеспечивал схему.

Внутри каждой клетки человеческого тела (за исключением сперматозоидов и яйцеклеток) находятся два набора из двадцати трех различных хромосом — по одному от каждого родителя — которые несут инструкции по созданию полноценного человека. Хромосомы состоят из ДНК, и сегменты этой ДНК кодируют гены-инструкции по созданию белка. В двухэтапном процессе микроскопические “машины” в ядре клетки считывают ДНК гена и транскрибируют ее в промежуточную молекулу, называемую мессенджерной РНК. Это “сообщение” затем перемещается из Центра управления клетки, называемого ядром, где оно переводится другой машиной в цепочку аминокислот-строительных блоков белков. Эта линейная цепочка кислот, как ожерелье из бисера, затем скручивается и извивается в сложную трехмерную форму, которая уникальна для каждого белка и помогает ему выполнять определенную функцию.

Белки — это рабочие лошадки клетки. Некоторые из них — гормоны, стимулирующие рост, другие — нейромедиаторы, позволяющие нейронам вступать в разговор. Мышцы построены из белков, а в красных кровяных клетках белок, называемый гемоглобином, переносит кислород по всему телу и выводит углекислый газ. Что и как делает белок, полностью зависит от его формы. В коде ДНК, который был изменен в результате мутации, последовательность аминокислот может измениться, и форма полученного белка может измениться. Если форма меняется, белок может не функционировать.

Если бы Бухвальд и Риордан смогли найти белок, отсутствующий у пациентов с муковисцидозом, можно было бы работать в обратном направлении от белка, чтобы определить последовательность ДНК гена и выяснить, на какой хромосоме этот ген расположен. Этот подход уже работал для нескольких заболеваний крови, таких как серповидно-клеточная анемия, талассемия и гемофилия В. Знание кода и расположения этих генов позволило исследователям разработать пренатальные тесты, чтобы определить, является ли развивающийся плод носителем вызывающей болезнь мутации в гене. Бухвальд и Риордан надеялись, что этот подход сработает для муковисцидоза.

Пара тщательно искала различия между здоровыми клетками и клетками пациентов с муковисцидозом, которые могли бы объяснить легочные инфекции, разрушенную поджелудочную железу и соленый пот. Но их усилия ни к чему не привели, и в конце 1970-х оба взяли шабаш, чтобы изучить новые методы и освежить свою точку зрения. Риордан провел некоторое время в Калифорнии, где познакомился с Полом Квинтоном, еще учившимся в Калифорнийском университете. К тому времени Квинтон овладел искусством препарирования потовых желез из тканей и обучил Риордана, как добывать собственную кожу для нормальных потовых желез. Риордан оставил Лос-Анджелес с маленькими шрамами, которые связали этих друзей на всю жизнь. Из лаборатории Квинтона он перешел в другую, в Калифорнии, где научился выращивать клетки, из которых состоят потовые железы, и выращивать их в лабораторных чашках. Риордан вернулся из творческого отпуска бодрым и с новым планом: собрать потовые железы у пациентов с муковисцидозом и выяснить, чем они отличаются.

Риордан начал с того, что отправился в клинику “SickKids”, которая находилась несколькими этажами ниже отделения биохимии. Он попросил врачей взять образцы кожи у своих пациентов, а также у здоровых родителей и братьев и сестер пациентов. К этому моменту медсестры и врачи хорошо знали Бухвальда и Риордана, и они распространили эту новость. Пациенты и их семьи всегда были рады пожертвовать ткани, надеясь, что это даст ключ к излечению, и вместе пожертвовали десятки образцов кожи. Врачи и медсестры также буквально включили в игру кожу, солидарно внося свою собственную здоровую ткань.

Риордан отделил потовые железы от образцов кожи пациентов, как показал ему Квинтон. Затем он сделал еще один шаг: он разделил крошечные структуры на отдельные ячейки, процесс, похожий на разборку конструкции Lego на отдельные кирпичи. Затем он выращивал клетки в питательном бульоне, который позволял им размножаться вне тела. После этого он проделал то же самое с потовыми железами здоровых членов семьи. Он чувствовал, что все различия между этими клетками в конечном счете ведут к болезни и смерти. Эти новые эксперименты были почти идентичны тем, которые Риордан и Бухвальд проводили до своих шабашей, используя образцы крови. Но в то время, как к 1980 году никто не обнаружил ничего аномального в крови больных муковисцидозом, с потовыми железами пациентов с муковисцидозом явно происходило что-то странное — они выделяли слишком много соли.

Чтобы выяснить, что именно отличается, Риордан решил изучить, существуют ли различия в том, какие гены были включены в потовых железах пациентов с муковисцидозом по сравнению со здоровыми людьми. Хотя каждая клетка человеческого тела содержит один и тот же набор инструкций — одни и те же гены, записанные в алфавите строительных блоков ДНК (нуклеотиды аденин, цитозин, гуанин и тимин, или А, С, G и Т для краткости), не каждый ген активен или включен в каждой клетке. Что отличает клетку мозга от клетки печени, мышечную клетку от клетки кожи, так это то, какие гены активны и производят белки. Каждая клетка выполняет свою работу и соответственно включает гены. Гены, действующие в клетках кожи, например, связаны с созданием и поддержанием этой конкретной ткани. Риордан хотел знать, какие гены были включены в клетках потовых желез и какие белки они вырабатывали.

Если ген был активен, то из него получалась промежуточная молекула — мессенджерная РНК. Затем РНК была переведена в белок. Используя новые методы молекулярной биологии, которые он изучил во время своего творческого отпуска в Калифорнии, Риордан захватил РНК-мессенджер как в больных, так и в здоровых клетках потовых желез и преобразовал ее обратно в ДНК-гены, из которых была сделана РНК, — производя две коллекции генов (один из потовых желез муковисцидоза, один из здоровых потовых желез). Коллекция генов, отобранных из больных и здоровых клеток, называется библиотекой-в данном случае библиотекой комплементарной ДНК, или кДНК. Создание библиотеки из клеток потовых желез упростило поиск гена. Вместо того, чтобы исследовать все 21000 или около того генов в человеческой ДНК, поиск может быть ограничен только теми, которые были активны в изучаемых клетках.

Риордан был уверен, что один из генов, необходимых в клетках потовых желез пациентов с муковисцидозом, отсутствует или нарушен. Иначе зачем бы они выделяли столько соли? Возможно, мутация в ДНК изменила орфографию гена, который изменил РНК-мессенджер, которая затем изменила форму белка и нарушила движение натрия и хлорида в клетке-в конечном итоге вызвав пот, который был в пять раз соленее, чем обычно. Задача состояла в том, чтобы найти этот мутантный ген.

Для этого Риордан и Бухвальд наняли Лап-Чи Цуй.

Когда они прибыли в январе 1981 года, ему дали лабораторный стенд в лаборатории Бухвальда на одиннадцатом этаже крыла больницы на улице Вязов, где он начал изучать белки и РНК, полученные от пациентов с муковисцидозом. Его работа привлекала много внимания со стороны любопытных исследователей, которые заглядывали из соседних лабораторий, чтобы взглянуть на некоторые из новых методов молекулярной биологии, которые он использовал. Цуй также регулярно встречался с Риорданом и его техниками, работавшими на третьем этаже крыла Джерарда. Но даже когда Цуй, Бухвальд и Риордан работали над разными аспектами одной и той же проблемы, ни один из них не смог найти разницы между белками, вырабатываемыми у больных и здоровых. Они также не смогли идентифицировать ген, который был отключен только у пациентов с муковисцидозом. Ни одна из биохимических и молекулярных стратегий поиска различий между ДНК или белками не работала.

Цуй был не из тех, кто вымещает свое разочарование. Спокойный, интроспективный человек, он был сосредоточен на решении проблем и не обескуражен отсутствием прогресса. Его часто заставали сидящим в своем крошечном кабинете за кипой журналов, читающим, пытающимся освоить новейшие тактические приемы искусства и познакомиться с новыми областями биологии. В то время область человеческой генетики быстро развивалась, но многие генетики по всему миру сталкивались с тем же препятствием: они не могли отследить ген, который вызвал болезнь, которую они изучали. Но когда он просматривал выпуск 1980 года американского журнала генетики человека, Цуй наткнулся на статью, описывающую революционный подход к созданию карты всего человеческого генома всех хромосом, от одной до двадцати двух, а также половых хромосом, X и Y-и стратегию идентификации отдельных генов, ответственных за определенные заболевания.

Отличительной особенностью этого нового подхода было то, что он позволял генетикам приближать точное местоположение гена, вызывающего заболевание, не зная ничего о том, как этот ген выглядит или какой белок он кодирует.

ДНК всех людей, независимо от этнической принадлежности, на 99,9% одинакова. Но когда вы сравниваете ДНК любых двух людей — As, Gs, Cs и Ts — последовательность иногда, примерно через тысячу нуклеотидов, будет меняться: у одного человека может быть G, а у другого — A, или C может быть заменен на T. Например, один человек может нести последовательность GATTATTC, а другой — GATTCTTC. Генетические локации, в которых последовательность ДНК человека может отличаться, называются полиморфизмами: поли означает много, а морфологический-формы. Эти мельчайшие различия, которые наследуются от одного поколения к другому, по существу, невидимы; большинство из них не дают видимых признаков, таких как рыжие волосы или темная кожа, или изменяют функцию белка, но их расположение в геноме может служить указателями. Геном каждого человека, состоящий из трех миллиардов нуклеотидов, содержит около трех миллионов полиморфизмов.

Революционная статья, который Цуй читал, была основана на работе генетика гонконгского происхождения Юэта Вай Кана и его коллеги бельгийского происхождения Андре М. Дози, которые обнаружили, что специфический полиморфизм ДНК связан с серповидноклеточной анемией-болезнью крови, которая обычно поражает людей африканского, Средиземноморского, ближневосточного или азиатского происхождения.

В ставшем теперь знаковым исследовании 1978 года Кан и Дози предположили, что серповидноклеточная мутация почти всегда наследуется с этим полиморфизмом, расположенным близко к гену. Поэтому вы можете проверить, является ли кто-то носителем серповидной мутации, проверив полиморфизм, который служит прокси для фактической мутации. Это все равно что сказать, что рок-звезда всегда путешествует со своим менеджером, и поэтому, даже если вы не знаете, где находится рок-звезда, если вы нашли менеджера, вы знали, что рок-звезда находится поблизости. Это было удивительное открытие, которое заложило основу для определения мутаций, вызывающих другие наследственные заболевания.

Кан и Дози также описали в своей статье, как этот ДНК-маркер может быть использован в пренатальной диагностике. Удалив немного амниотической жидкости во время амниоцентеза и проверив, была ли ДНК плода положительной по определенному полиморфизму, Кан мог достоверно предсказать, есть ли у ребенка, развивающегося в утробе матери, серповидно-клеточная болезнь.

Через два года после того, как Кан и Дози опубликовали свою работу, статья в “Американском журнале генетики человека” описала, как ученые могли бы создать карту всего человеческого генома, используя тот же тип генетических полиморфизмов, который использовал Кан.

Карта так же важна для охотников за генами, как и для пиратов, ищущих сокровища. Геном огромен: три миллиарда букв. Для сравнения, это примерно в 1000 раз больше символов, чем в Библии короля Иакова. Представьте себе две стопки, каждая из 1000 Библий, расположенных друг к другу, миллионы страниц — и невероятно умопомрачительную задачу смотреть на каждую букву, одну за другой, в поисках единственного различия, будь то опечатка или удаление, между ними. В 1983 году ученые уже были в состоянии расшифровать или упорядочить ДНК, то есть определить порядок A, C, G и T в определенном фрагменте ДНК, но делать это было медленно и трудоемко. В то время потребовались месяцы, чтобы секвенировать всего несколько сотен нуклеотидов, слишком ледяной темп, чтобы позволить ученым думать о секвенировании всего генома. (С началом этого начинания придется подождать еще десять лет). Все двадцать три хромосомы и гены, которые они несли, были неизведанной территорией.

Но теперь у генетических сыщиков были полиморфизмы, которые служили “метками мили”, помогая им ориентироваться в этом огромном, неизвестном пространстве и выяснить, приближаются ли они к определенному Гену — или мутации, вызывающей болезнь.

Вдохновленный статьей Кана и Дози, Цуй признал, что первым шагом к поиску гена и мутации, вызывающей муковисцидоз, было найти полиморфные ДНК-маркеры рядом с геном. Это, в свою очередь, позволило бы ему идентифицировать область хромосомы, в которой находится ген болезни. Большинство детей с муковисцидозом, но не все их здоровые братья и сестры, унаследовали бы маркеры вместе с мутантным геном от своих родителей. И чем ближе маркер был к гену, тем чаще они встречались вместе. Как только Цуй обнаружил маркер у детей с муковисцидозом чаще, чем у их братьев и сестер, следующим шагом было прочесать этот сегмент, чтобы попытаться найти ген.

Клиника “SickKids” для исследования муковисцидоза хранила кровь каждого члена двадцати семей, которые регулярно посещали ее, и если Цуй сможет получить ранее обнаруженные маркеры от других ученых, он сможет сканировать ДНК пациентов на их наличие. К 1983 году генетики, обнаружившие новые маркеры в своих лабораториях, часто обменивались ими с другими, чтобы расширить свою коллекцию. Обнаружение их в одиночку отнимало гораздо больше времени.

Пока Цуй размышлял о необходимой логистике — приобретении маркеров у других, обнаружении новых собственных, а затем использовании их для тестирования образцов ДНК пациентов и их семей — он понял, что ему нужно больше лаборантов и финансирования. Он знал, что помощь Канадского фонда муковисцидоза имеет решающее значение. Члены комитета Фонда, сбитые с толку, слушали, как Цуй с энтузиазмом рассказывал о картировании Гена и этих таинственных вещах, называемых маркерами. Картирование генома было умопомрачительной концепцией; идея указателей ДНК была совершенно непостижима. Но страсть и уверенность Цуя завоевали ему поддержку. Он, казалось, был убежден, что сможет найти ген, и его просьба была скромной: финансирование одного научного специалиста. Так что канадский фонд дал ему деньги.

Затем Цуй связался с клиниками по всей Канаде, от восточной оконечности Ньюфаундленда до внешних областей Британской Колумбии, запросив образцы крови и семейные истории других пациентов с муковисцидозом. По мере того, как генетики по всей стране выполняли его требования, семейная коллекция Цуя выросла с двадцати до пятидесяти.

Когда другие ученые узнали об усилиях Цуя, многие скептически отнеслись к его успеху, потому что большинство из пятидесяти семей Цуя были маленькими, только родители и минимум двое пострадавших детей, хотя у некоторых было до пяти пострадавших детей. Это было непростой задачей, потому что сила этой новой техники картирования возрастала с увеличением размера семей, как объяснил Гарвардский генетик Джеймс Гуселла завороженной аудитории на заседании Американского общества генетики человека в 1983 году. Гуселла искал ген, ответственный за болезнь Хантингтона, наследственное заболевание, которое постепенно калечит организм, разрушая клетки мозга, и, как правило, поражает людей в возрасте тридцати-сорока лет, когда они уже создали семьи и невольно передали этот ген своим детям.

Сотрудничая с генетиком Нэнси Векслер, которая собрала сотни образцов крови из разросшейся венесуэльской семьи с более чем 3000 членами, многие из которых имели болезнь Хантингтона, команда Гуселлы отследила ген, ответственный за адрес на хромосоме 4, рядом с маркером под названием G8.

Маркер G8 был настолько близок к гену, что оба они были унаследованы вместе, поскольку мутация передавалась из поколения в поколение. Поэтому G8 можно использовать как для определения того, является ли носителем заболевания взрослый человек в семье с анамнезом заболевания, так и в качестве пренатального теста.

Прорыв Хантингтона в 1983 году, через пять лет после рождения первого ребенка, зачатого путем экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), показал родителям, у которых был один ребенок с генетическим заболеванием, таким как муковисцидоз, что, объединив пренатальный тест и ЭКО, они могли бы зачать другого ребенка без этого заболевания.

Семьи в кабинете Цуя были меньше, чем те, которыми пользовались Гуселла и Векслер. Но теперь у Цуя была ДНК более чем пятидесяти семей, и он был уверен, что это компенсирует их меньший размер. Цуй был вдохновлен успехом Гуселлы и впервые после переезда в Канаду с оптимизмом смотрел на поиски гена.

ГЛАВА 19

Счастливое Число Семь

1984-1985

Если бы Аристотель жил сегодня, он, несомненно, был бы молекулярным биологом. -Уильям Стоктон, научный редактор “Нью-Йорк Таймс”

На заре молекулярно-биологической революции ученые вели гонку с высокими ставками, чтобы раскрыть генетические истоки болезней и завоевать престиж, почести и должности, которые принесли такие открытия. Поэтому неудивительно, что Лап-Чи Цуй, Джек Риордан и Мануэль Бухвальд соревновались в поисках гена муковисцидоза.

Роберт Уильямсон, химик из Кливленда, в шестнадцать лет переехал с семьей в Англию. Там он изучал химию в Университетском колледже Лондона, а затем получил докторскую степень по биохимии. Он начал свою научную карьеру в 1959 году, всего через шесть лет после открытия Джеймсом Уотсоном и Фрэнсисом Криком структуры ДНК.

К 1974 году Уильямсон, как и Юэт Вай Кан, Андри Дози и многие другие ученые, работал над талассемией — группой наследственных заболеваний крови, вызванных мутациями в генах гемоглобина. Более чем одно из десяти исследований по генетике человека до 1985 года было сосредоточено на гемоглобине, краснопигментированном, животворящем белке в красных кровяных клетках, который переносит кислород из легких в остальную часть тела. Популярность гемоглобина была естественным и логическим продолжением ранних работ Лайнуса Полинга, впоследствии получившего Нобелевскую премию по химии, в которых он обнаружил разницу между белком гемоглобина у здоровых людей и людей с серповидно-клеточной болезнью. В 1956 году биохимик Вернон Ингрэм развил открытие Полинга, показав, что последовательность аминокислот, создающих нормальный белок, также отличается от последовательности, создающей серповидный белок. Затем, в 1960 году, физик Макс Перутц раскрыл атомную структуру гемоглобина: + форма четырехлистного клевера с двумя листьями, сделанными из белковых цепей, альфа-глобина и двумя из белковых цепей бета-глобина. К 1970 году гены, кодирующие гемоглобин, были самыми изученными генами на планете, и для тех, кто интересовался изучением молекулярных причин болезней, расстройства крови были естественной отправной точкой.

Уильямсона заинтриговала самая тяжелая форма талассемии-альфа-талассемия, или водянка плода, — которая приводила к смерти в утробе матери или вскоре после рождения. Анализ крови больных младенцев показал, что белок альфа-глобина отсутствует. РНК-мессенджер альфа-глобина также отсутствовала, что говорило о том, что ген никогда не был включен. Уильямсон хотел выяснить, что это за проблема. Отсутствовал ли сам ген? Выключен? Мутировал?

Единственным человеком, который работал над этим вопросом, был Кан. Уильямсон и Кан часто обсуждали свои успехи по телефону, хотя оба стремились к одной и той же цели. Когда они оба обнаружили, что альфа-талассемия была вызвана отсутствием ДНК, которая кодировала бы альфа-глобин, они согласились опубликовать вместе и разделить заслугу за это открытие,

В 1976 году Уильямсон перешел в Медицинскую школу больницы Святой Марии в Лондоне, где продолжил работу над генами глобина. Ему там нравилось; он чувствовал, что школа маленькая, причудливая и независимая, но все еще отражается на открытиях пенициллина и структуры антител, которые принесли школе две Нобелевские премии. Атмосфера поощряла смелую работу над интеллектуальным вызовом, но поскольку Сент-Мэри была больницей, где постоянно проживали пациенты, это также повышало срочность преобразования этой смелой науки в практическое применение.

В 1980 году, вдохновленный возможностью картирования для поиска больных генов, Уильямсон начал мозговой штурм; какие болезни были хорошими кандидатами для поиска, и муковисцидоз казался естественным выбором. Его наследственная структура, казалось, предполагала, что болезнь была вызвана одним геном, это было самое распространенное генетическое заболевание среди кавказцев, и в Сент-Мэри он регулярно встречал пациентов с ним. И когда распространился слух, что Уильямсон ищет ген муковисцидоза, любимый лидер британского фонда исследований муковисцидоза Рон Такер, который знал большинство семей и пациентов в сообществе, нанес неожиданный визит в его лабораторию.

Британский фонд, который в начале 1980-х годов упростил свое название до CF Trust, имел любопытную историю происхождения. На коктейльной вечеринке на Темзе в 1963 году миссис Перси Ловел надела дико необычную шляпу, которая случайно привлекла внимание педиатра по имени Дэвид Лоусон. Доктор Лоусон слушал Миссис Ловел, когда она рассказывала о своей внучке, которая была больна туберкулезом. Он все понял. У него также был ребенок с муковисцидозом. С этого дня доктор Лоусон начал встречаться с другими родителями, чтобы создать исследовательский фонд, возглавляемый советом первопроходцев-врачей и ученых. Несколько месяцев спустя, 20 февраля 1964 года, состоялось первое заседание “Битлз Траст”. Она была создана как благотворительная организация, единственной функцией которой был сбор денег на исследования — то, что стало проще в Великобритании благодаря Universal Healthcare, которая уже обеспечивала базовую помощь больным детям. Таким образом, хотя американский фонд в то время собирал больше денег в целом, оба фонда тратили сопоставимые суммы на исследования.

Примерно двадцать лет спустя директор треста постучал в дверь Уильямсона. “Вы не знаете меня,” Такер сказал Уильямсон, “но люди говорят мне, что то, что вы делаете это путь вперед для муковисцидоза”. Он предложил Уильямсон миллион фунтов, чтобы построить исследовательскую группу, чтобы сосредоточиться на муковисцидозе.

Ошеломленный Уильямсон согласился. Он не делал все возможное для муковисцидоза; он также искал ген атаксии Фридрайха, редкого генетического заболевания, которое повреждало нервную систему. Но при солидной поддержке Фонда по борьбе с муковисцидозом поиск гена муковисцидоза был теперь на вершине его исследовательской очереди и затмевал все другие проекты по картированию генов в лаборатории.

Как только шок от этого нового финансирования прошел, Уильямсон набрал больше ученых и студентов, и начал выяснять, что ему нужно, чтобы начать охоту за геном. Как и Цуй, он нуждался в ДНК семей, у которых были дети с муковисцидозом. С помощью одного из своих постдокторских исследователей, Кея Дэвиса, он решил собрать его из каждой семьи в Великобритании, в которой было три пострадавших брата и сестры с муковисцидозом.

Для Дэвиса и Уильямсона поездка из Лондона в Тонтон в Сомерсете, в Манчестер на севере, была унизительной, в которой они были ошеломлены щедростью и преданностью семей, которых они встретили. Хотя эти родители не были знакомы с Уильямсоном, Дэвисом или педиатрами, которые помогали им брать образцы, они приветствовали их в своих домах и приводили своих часто невероятно больных детей, чтобы дать им образцы крови. Когда педиатр брал кровь и другие данные, и измерения, многие родители доверяли Уильямсону и Дэвису, делясь ужасными, болезненными историями о врачах, которые говорили им: “забудьте об этом ребенке” или “у вас есть три из четырех шансов родить здорового ребенка. Попробуй еще раз!” Родители жили в серой зоне между жизнью и смертью, зная, что никто из их больных детей долго не проживет. Тем не менее, даже с этой пеленой на их жизни, родители и дети были готовы помочь, оптимистично полагая, что любое исследование было хорошим знаком.

Вернувшись в Сент-Мэри, Уильямсон и его команда начали скрининг ДНК, которую они собрали из десяти семей, с маркерами, которые они идентифицировали в предыдущих экспериментах в его собственной лаборатории. Сначала они попробовали маркеры из хромосомы 4, но ни один из них не был связан с муковисцидозом. У Уильямсона не было маркеров для каждой хромосомы, а для некоторых у него была только горстка — эквивалент наличия всего лишь пары дорожных знаков на трансконтинентальном шоссе. Ему нужно было больше маркеров на всех оставшихся хромосомах. Он начал обращаться к коллегам в других лабораториях по всему миру, но доступных маркеров было мало; немногие были обнаружены, и те, у кого они были, редко хотели делиться. Если он хочет большего, ему и его команде нужно будет найти их самим. Поэтому сотрудники его лаборатории начали охоту за генетическими маркерами, чтобы направить его поиски.

В гонке, чтобы найти ген муковисцидоза, группа Уильямсона был в значительной. Но за океаном, в Торонто, Лап-Чи Цуй собирался установить связь с биотехнологической компанией, которая ускорит его поиски Гена и приведет к первому крупному прорыву.

В конце 1984 года Цуй был занят скринингом ДНК канадских семей, используя маркеры, собранные из случайных хромосом. Работа шла медленным, ровным и в целом неудовлетворительным темпом, когда начальнику и сотруднику Цуя, Мануэлю Бухвальду, неожиданно позвонила доктор Хелен Донис-Келлер, возглавлявшая отдел генетики человека в известной Бостонской биотехнологической компании Collaborative Research, Inc. Окончив аспирантуру и получив стипендию в Гарварде, она устроилась на работу в биотехнологическую компанию “Биоген”, а через два года перешла в “Коллаборатив”, которая теперь тратила миллионы долларов на картографирование генома человека, выявляя сотни полиморфизмов в каждой хромосоме. Если бы они могли найти вредные мутации генов, вызывающие определенные заболевания, или, по крайней мере, близкие полиморфизмы, они могли бы разработать диагностические наборы для этих заболеваний-выгодная перспектива. Донис-Келлер подумала, что муковисцидоз будет хорошим первым случаем, и она предложила, чтобы Коллаборатив и Цуй работали вместе. Она предположила, что это будет легким решением для Цуя — ее компания имела более двухсот маркеров (по сравнению с сотней, которую Цуй обнаружил или позаимствовал у коллег) и штат ученых, которые помогут сократить время поиска вдвое.

Она была права. Цуй никогда раньше не работал в частной компании, но у него не было причин не доверять Донис-Келлеру, и он жаждал получить доступ к новым маркерам. В свою очередь, Цуй поделится ДНК из канадских семей, и обе команды будут сканировать ДНК. Донис-Келлер надеялась, что либо ее команда, либо команда Цуя укажут на маркер, неотделимый от болезни, который обнаруживается только у больных детей. Такой маркер может стоить сотни миллионов, а возможно, и больше миллиарда.

Муковисцидоз был самым распространенным генетическим заболеванием в Кавказских популяциях — примерно один из двадцати девяти кавказцев носил единственную копию мутантного гена, или, в пересчете на население США, один из тридцати пяти американцев, примерно десять миллионов человек. “Вероятно, какая-то значительная часть этой группы, особенно те, кто заинтересован в том, чтобы иметь детей, были бы заинтересованы в том, чтобы знать, несут ли они плохой ген. Но тестирование людей, чтобы выяснить, являются ли они носителями, было только одним рынком”. Было также проведено пренатальное тестирование, сканирующее клетки плода, собранные во время амниоцентеза. Донис-Келлер надеялась повторить эту сделку с сотнями других исследователей, изучающих три тысячи генетических заболеваний, известных в то время.

Выяснение того, насколько тесно маркер связан с заболеванием, требует отслеживания наследования полиморфизма в семьях с муковисцидозом. Стратегия Цуя состояла в том, чтобы определить, как пациенты с муковисцидозом унаследовали определенный полиморфизм от своих родителей, и сравнить его с тем, как часто этот же полиморфизм был унаследован здоровыми братьями и сестрами. Таким образом, образец ДНК каждого пациента и члена семьи должен был быть скринирован с каждым маркером, который был у Цуя в его коллекции. Цель состояла в том, чтобы попытаться найти ДНК-маркеры, которые были унаследованы более чем в 50 процентах случаев людьми с муковисцидозом, но реже унаследованы здоровыми братьями и сестрами в одной семье. Если бы многие дети с муковисцидозом, скажем 95%, унаследовали определенный маркер от своих родителей, это означало бы, что маркер был достаточно близок к гену муковисцидоза — хотя, чтобы подтвердить, что они были связаны, Цуй и его сверстники должны были бы сделать дополнительные статистические вычисления.

Метод работал из-за особенностей генетического наследования. Ген, вызывающий заболевание, наследуется вместе с мутантным геном, если только не происходит общее событие, называемое рекомбинацией или кроссинговером, при котором две парные хромосомы обмениваются генетической информацией. Одна из возможностей для этого – производство спермы и яйцеклеток, необходимых для размножения.

Поскольку перекрестки могут происходить в любом месте по длине хромосомы, они иногда разделяют маркеры и гены болезни, которые ранее были рядом друг с другом на одной и той же хромосоме, что означает, что у пациента может быть заболевание, но не соседний маркер, связанный с болезнью у других пациентов. Однако, чем меньше расстояние между маркером и геном, тем меньше вероятность того, что скрещивание разделит их. Когда генетик не находит много пациентов, у которых отсутствует определенный маркер – что указывает на то, что между ними произошло очень мало переходов, поскольку ген и маркер передавались из поколения в поколение, — это свидетельствует о том, что они близки к этому гену.

К 1984 году лаборатория Цуя выросла до четырех техников, которые проверяли сотни образцов ДНК пациентов, их родителей и братьев и сестер на наличие каждого маркера, в то время как Цуй сидел в своем кабинете — размером с микроавтобус “Фольксваген” — и вычислял, основываясь на принципах, которые он узнал из учебников по генетике, вероятность того, что маркер и ген связаны. К тому времени, когда первая партия маркеров прибыла из Коллаборатива в августе 1985 года, Цуй и его команда протестировали все сто его собственных маркеров и были готовы перейти к Коллаборативным.

Цуй уезжал из города на конференцию в Хельсинки, и его техники могли начать эксперименты с новыми маркерами. К тому времени, когда он вернулся, у них были новости: маркер в первой партии от Collaborative оказался связан с геном муковисцидоза.

Техники проверили маркер только в подмножестве семейств до сих пор, но результаты уже были обнадеживающими. Цуй не мог поверить в их, казалось бы, мгновенную удачу, поэтому он призвал своих сотрудников как можно быстрее проверить больше семей. Как только они получили результаты, Цуй решил проанализировать данные формально, используя “балл LOD”, генетика—говорят о “логарифме шансов”, статистическом измерении вероятности того, что маркер и ген расположены рядом друг с другом, а не унаследованы вместе просто случайно. Чем выше LOD, тем больше вероятность связи. Среди генетиков 3,0 был волшебный балл LOD. Это означало, что вероятность того, что маркер и ген связаны, составляла 99,9%. Когда Цуй просчитал, он есть результат детализации 2.8. Результаты оказались неоднозначными.

Техники все еще не проверили все пятьдесят семей в своей коллекции; возможно, им просто нужно было больше, чтобы пройти этот порог 3.0. Через пару дней техники передали Цую новые данные, и тот повторил анализ. На этот раз счет LOD достиг 4.0. Теперь шансы были десять тысяч к одному, что связь не была реальной. Маркер присутствовал у слишком многих больных детей, чтобы быть там случайно.

Анализ оценки LOD не просто дал силу связи; он помог исследователям оценить расстояние маркера до гена. В этом случае маркер находился примерно в пятнадцати миллионах нуклеотидов от мишени — значительное расстояние. И все же это открытие было огромным скачком. Весь геном состоял из трех миллиардов нуклеотидов. Цуй только что сузил зону поиска в двести раз.

В полном восторге Цуй позвонил Донис-Келлеру, чтобы поделиться новостями. Она тоже была настроена скептически и послала одного из своих людей из Бостона, чтобы проверить это утверждение, что он и сделал почти сразу.

Цуй был взволнован и спросил, на какой хромосоме находится маркер — информация, которую “Коллаборатив” не предоставил, когда они отправили маркеры изначально. Это станет отправной точкой для охоты за генами. — “Это может быть на хромосоме 7,” — сказала Донис-Келлер, утверждая, что не уверена. Она сказала Цую, что работает с командой во Франции, чтобы выяснить это; это не займет больше недели. — “Сиди спокойно,” — сказала она.

После трех недель молчания в августе обычно спокойный и доверчивый Цуй испытывал не только нетерпение, но и подозрительно знакомые эмоции. Поскольку клиника располагалась всего несколькими этажами ниже его лаборатории, он знал цену отсрочки работы. Дети умирали. Раздраженный ощущением, что его коллега играет с ним, он решил выяснить положение маркера сам.

Через неделю он обнаружил, что маркер действительно находится на хромосоме 7, что означало, что там же находится и ген муковисцидоза. Цуй знал, что, как только новость разлетится, это будет похоже на падение стартовых ворот на скачках; каждый охотник за генами на планете бросится туда. По его мнению, это было хорошо: чем больше людей знают, с чего начать охоту за генами, тем скорее пациенты выиграют. Обрадованный тем, что он подтвердил догадку Донис-Келлер, он позвонил ей, чтобы сообщить, что маркер и, следовательно, ген находятся на хромосоме 7. Но вместо того, чтобы поздравить его, она злилась, что он сам проводил эксперименты, а не ждал от нее ответа.

На этом их разногласия не закончились. Цуй хотел подготовить свои результаты к публикации в Science, но сначала делится новостями на ежегодном собрании Американского общества генетики человека, которое проходило в штате Юта чуть более месяца. Донис-Келлер хотела сохранить это место в тайне. Как она позже сказала репортеру: “Мы нервничали из-за ошибки. Мы хотели быть уверены, что это было на 7. Это было очень рано для нас; это был наш первый ген, и мы были новичками в этой области”.

Для Цуя поведение Донис-Келлер не было мотивировано неопределенностью. Маркер, находящийся в пятнадцати миллионах шагов от гена, был слишком далек, чтобы служить точным диагностическим маркером болезни; он не мог быть запатентован. Цуй подозревал, что “Коллаборатив” охраняет их территорию, пока они не найдут маркер поближе к гену, чтобы сохранить лидерство в охоте. Партнерство между Цуем и “Коллаборатив” испортилось.

Каким-то образом новость об открытии Цуя просочилась, и к сентябрю на совещаниях генетиков во Франции и Германии поползли слухи, что ген муковисцидоза находится где-то на хромосоме 7. Цуй не присутствовал ни на одной из встреч, но его конкуренты присутствовали. Теперь они точно знали, с чего начать охоту за геном; Цуй остался позади после своего открытия.

К тому времени, когда слухи о местонахождении гена достигли лаборатории Боба Уильямсона, он уже отверг хромосому 4 как возможность и рассматривал 18, 19 и 20, поскольку у него были маркеры на этих хромосомах под рукой. Теперь его команда начала изучать хромосому 7.

Другой генетик, Рэймонд Уайт из Университета штата Юта, соавтор основополагающей работы по картированию генома несколькими годами ранее, которая вдохновила многих охотников за генами, включая Цуя, также начал прочесывать хромосому 7, используя свою коллекцию маркеров.

Когда Цуй представил данные о своем связанном маркере на встрече в Юте через несколько недель после французской и немецкой встреч, он почувствовал неловкость. Контракт с “Коллаборативом” запрещал ему говорить что-либо о расположении маркера на хромосоме 7. По натуре он не был скрытным и терпеть не мог утаивать важные для здоровья человека сведения. Когда он закончил говорить под бурные аплодисменты, первые вопросы были теми, которых он боялся больше всего: “Где был маркер?” “На какой хромосоме?” Прежде чем он успел ответить, Донис-Келлер сказал аудитории, что они выясняют это.

Попытка коллаборационистов скрыть местонахождение гена была лишь одной из первых попыток выжать из генома деньги. Обнаружив местонахождение маркера, компания подала заявку на патенты на него и любые другие маркеры, которые они могли бы найти ближе к гену. Председатель коллаборации и генеральный директор Орри Фридман печально заявил: “У нас есть пятьдесят четыре маркера на хромосоме 7. Мы нанесли его на карту так, как еще ни одна хромосома не была нанесена на карту — мы, действительно владеем хромосомой 7”. Высокомерное замечание вызвало гнев и недоверие в научном сообществе. Патентование участка хромосомы было похоже на захват земли на Диком Западе — претендовать на территорию, не зная точно, что там находится, в надежде извлечь богатства. “Коллаборатив” был не одинок, и никто не стеснялся желания нажиться. Около пятидесяти других компаний также топтали ту же землю, используя ДНК-зонды для выявления маркеров, близких к генам болезни интереса.

С маркером, однако, план потерпел неудачу. Как только новость о местонахождении маркера просочилась, они быстро потеряли свое лидерство; и Уильямсон, и Уайт представили в Nature работы с новыми маркерами на хромосоме 7, которые были намного ближе к гену — в пределах примерно 1,5 миллиона нуклеотидов, а не пятнадцати миллионов как у Цуя.

Цуй, Уайт, Уильямсом все опубликовали свои результаты, включая расположение хромосомы 7 их маркеров, в том же номере журнала Nature от 28 ноября 1985 года. Питер Ньюмарк, редактор Nature, отметил в своей редакционной статье, что Уайт и Уильямсон, вероятно, извлекли выгоду из слухов о расположении гена на хромосоме 7 — восстановив заслугу Цуя за то, что он первым обнаружил это место. На той же неделе оригинальная статья Цуя, сообщающая о связи, появилась в журнале Science вместе с его соавторами, раскрывая маркер, но не его местоположение.

Волнение по поводу маркеров заключалось в их непосредственном применении в генетическом тестировании. Уайт и его соавторы написали в своей статье Nature, что их недавно обнаруженный маркер может быть полезен для пренатальной диагностики. Действительно, через несколько месяцев Боб Уильямсон опубликовал в медицинском журнале The Lancet отчет, описывающий тест на муковисцидоз с использованием маркеров, обнаруженных командой Уайта. Тест не был полезен для скрининга населения в целом, учитывая высокую стоимость тестирования ДНК в то время и низкую вероятность — примерно 8 из 10 000 — что носители встретятся и поженятся. Но родители, у которых был один ребенок с муковисцидозом, имели один шанс из четырех иметь другого с этим заболеванием. И теперь, с помощью маркеров Уайта, они могли бы выяснить, будут ли будущие дети страдать от муковисцидоза, пока эти дети еще находятся в утробе матери.

Это озарение не обошлось без потерь. Если плод давал положительный результат на болезнь, родителям приходилось ломать голову над тем, прервать ли беременность и попытаться снова зачать здорового ребенка или, что еще более пугающе, продолжить беременность, зная, что их ребенок, скорее всего, умрет молодым. Несмотря на ограниченность теста и тот факт, что все три команды были еще далеки от самого гена, известие о его местонахождении вселило надежду. Поиск Гена был первым шагом к поиску способа восстановить его и навсегда искоренить болезнь.

ГЛАВА 20

Кейт

1986

Я буду любить своих детей независимо от того, какие болезни они несут, но я начинаю думать, что они не должны нести мои. – Ли Купер, биотехнологический предприниматель

К 1986 году, когда Лап-Чи Цуй, Рэймонд Уайт, Роберт Уильямсон и другие ученые по всему миру сосредоточились на хромосоме 7, преследуя ген, как спецназ, нацеленный на подозреваемого, одиннадцатилетний Джоуи был опасно болен, проводя больше времени в больнице, чем дома. Джо и Кэти почти не видели друг друга. Как обычно, они объединились в больнице, пересекаясь только для того, чтобы выпить чашечку кофе в больничной столовой, прежде чем Кэти отправится домой.

Банда Джоуи — Вуди, Тимми, Эдди, Крис и Эндрю — часто навещали его, как и всегда. Мальчики вышли из лифта и поднялись на четвертый этаж, чванясь, как герои боевика, забыв, где они находятся, как только увидели Джоуи. Всякий раз, когда Кэти замечала приближающихся мальчиков, она встречала их с мисками попкорна и подавала другие закуски и конфеты, как делала это дома.

Во время одного из визитов Джоуи осторожно выбрался из постели и, держа капельницу одной рукой, повел мальчиков в приключение. Ухмыляясь от уха до уха, он жестом подозвал банду к лифтам и нажал “Б”.

— “Куда мы идем?” — нервно спросил Эдди.

— “В морг!” — Ответил Джоуи, широко раскрыв глаза.

Другие мальчики хихикали и издавали жуткие призрачные звуки.

— “Действительно?” — сказал Эдди, ошеломленный и заинтригованный одновременно.

Когда лифт спустился в подвал, они выглянули, чтобы убедиться, что берег чист. — “Вот так,” — сказал Джоуи. Мальчики подавили возбужденное, нервное хихиканье. Держа капельницу, как волшебный посох, Джоуи на цыпочках направился ко входу в морг. Все ахнули, увидев у стены повозку с каким-то бугристым телом, закутанным в синюю простыню.

— “Давай посмотрим,” — сказал Джо, храбро возглавляя стаю.

В этот момент мальчики увидели, что к ним приближается дородный больничный служащий. Они закричали и бросились обратно к лифту. Эдди, самый крупный из них, поднял Джоуи, а Тимми взял капельницу. Двери лифта открылись, и они ворвались внутрь, стуча по кнопкам и наблюдая, как двери закрываются при приближении мужчины. Благополучно поднявшись на четвертый этаж, они глупо посмеялись, причем Джоуи смеялся тише остальных; невозможно было смеяться во весь голос, когда в легких оставалось так мало воздуха.

Когда он возвращался в школу между госпиталями, его друзья понятия не имели, насколько он болен, только то, что ему часто нужно было кататься на спине, чтобы подняться по лестнице в их класс или поиграть в пятнашки.

В теплые летние месяцы Джоуи, как правило, чувствовал себя лучше, и, поскольку его всегда интересовала жизнь доктора Лэпи вне больницы, доктор пригласил всю семью провести выходные в его домике на острове Наушон, всего в нескольких милях от Кейп-Кода. Наушон представлял собой клочок земли без асфальтированных дорог, только пешеходные тропы, которые змеились через буковый лес и вокруг небольших озер. Лэпи учил Джоуи, который чувствовал себя хорошо и был в хорошем настроении, ловить рыбу, катал его на маленькой лодке и исследовал лес вместе с ним в коротких походах. Это был идиллический уик-энд. Но самое большое впечатление на Лэпи произвело то, что произошло ночью.

Когда Джоуи лег спать, начался непрекращающийся кашель. Он кашлял всю ночь напролет, и каждый кашель разрывал Лэпи сердце. Он никогда не слышал ничего подобного. Хотя он лечил детей с муковисцидозом почти пятнадцать лет, он никогда по-настоящему не понимал интенсивности непрекращающегося ночного кашля, который овладевал их телами ночь за ночью, как только их головы касались подушки. То, что переживал Лэпи, было типичной ночью в жизни Джоуи О’Доннелла — типичной ночью для многих его пациентов и их родителей. И это было то, что до сих пор, сидя рядом с Джоуи, он никогда полностью не ценил.

Лэпи наблюдал, как тело Джоуи сотрясается в конвульсиях при каждом ударе, каждые несколько минут, каждый час, всю ночь. Впервые он по-настоящему понял, почему эти дети постоянно изнемогали: они никогда по-настоящему не отдыхали. Как и их родители, поскольку в доме становилось тихо только по ночам, если ребенку делали пересадку легких — или он умирал. Но для Джо и Кэти эта ночь была другой. Когда Лэпи оказался всего в нескольких шагах от Джоуи, они спали крепко, целых две ночи, впервые за много лет.

Лэпи всегда спрашивал родителей о ночном кашле, потому что, когда он усиливался, это означало, что требуется более агрессивное лечение. Но теперь он понял, что родители в конце концов стали глухи к постоянному взлому и даже больше не регистрировали его. Это стало нормальным. Но для доктора Лэпи кашель Джоуи был поразительным — тревожным сигналом, что этот красивый мальчик был больнее, чем казался. Интересно, сколько времени пройдет, прежде чем наука сможет дать хоть какие-то ответы?

О’Доннеллы всегда хотели иметь большую семью, но после рождения Джоуи их планы изменились. Оба родителя несли мутацию муковисцидоза, так что их шансы родить еще одного больного ребенка были один к четырем. Джо и Кэти согласились, что это ужасные шансы. Они знали, что не могут терпеть, наблюдая, как ребенок за ребенком страдает от этой болезни, и отказывались рассматривать больше детей, пока генетический тест не мог гарантировать здорового ребенка.

Эта пара знала другие ирландские католические пары, у которых было несколько детей, пораженных болезнью — в одной семье было пять детей, все с муковисцидозом — и наблюдала, как они умирали один за другим. Эти пары были ревностными ирландскими католиками, которые выступали против абортов и верили, что Бог позаботится об их детях. Джо и Кэти считали себя такими же ирландскими католиками, как и другие пары, но иметь больше одного больного ребенка не было для них этическим выбором. Для О’Доннеллов прерывание беременности было выбором, который, как они надеялись, им никогда не придется делать, но было облегчением знать, что у них будет такой выбор.

К 1985 году, однако, Цуй, Уайт и Уильямсон опубликовали свои результаты в Nature, и Уильямсон готовил свою статью Lancet, описывающую пренатальный тест муковисцидоза. Взгляды родителей ребенка с наследственным генетическим заболеванием, которые надеялись иметь здоровых детей, начали меняться. Наконец, охота за генами, которая казалась такой абстрактной с ее таинственными маркерами, связями и картами ДНК, принесла нечто осязаемое, что могло помочь семьям и изменить курс медицины. К середине следующего года было проведено пятнадцать генетических тестов на наследственные заболевания, включая такие заболевания крови, как серповидно-клеточная анемия, гемофилия и талассемия, мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера, синдром Леша-Найхана, поликистоз почек у взрослых, болезнь Хантингтона и муковисцидоз.

Некоторые тесты, такие как тест на серповидноклеточную анемию, выявили фактическую мутацию, которая вызвала болезнь. Для муковисцидоза и болезни Хантингтона, для которых исследователи не обнаружили генов, тесты выявили маркеры, связанные с дефектным геном, которые могли правильно указать вероятность заболевания человека с точностью от 95 до 98 процентов.

Лэпи хорошо знал, как отчаянно Джо и Кэти хотят еще детей, и позвонил им, как только прочитал о новом тесте. Он объяснил Кэти, что ученые обнаружили ДНК-маркер, связанный с мутацией, вызывающей муковисцидоз, который отсутствует у здоровых детей. Хотя это был не ген, этот кусочек ДНК был настолько близок к нему, что они были унаследованы вместе и обеспечивали точный пренатальный тест.

Кэти, которой тогда было сорок два, позвонила Джо из больницы. Кэти сказала ему, что теперь есть тест на муковисцидоз. Это было доступно только в Коннектикуте, но они могли легко путешествовать, чтобы сделать это. И как было бы замечательно, если бы у Джоуи была компания.

Вскоре после того, как она забеременела, Лэпи устроила тест.

Тест использовал новую форму пренатальной диагностики, называемую пробой ворсинок хориона, которая могла определить, является ли плод носителем одной или двух копий гена или любого другого гена, вызывающего заболевание. Это была менее рискованная процедура, чем амниоцентез, который обычно использовался для выявления других генетических нарушений, и мог быть сделан раньше во время беременности — между восемью и десятью неделями. Чтобы собрать необходимую ткань, иглу вводили через брюшную полость и в хорион — ту часть плода, которая образует плаценту, а не ребенка. Процедура была закончена менее чем за десять минут, и результаты были возвращены в течение нескольких недель. И забор ворсинок, и амниоцентез были сопряжены с определенным риском, поэтому эти процедуры рекомендовались только тогда, когда был шанс, что ребенок может унаследовать генетическое заболевание, или когда матери было больше тридцати пяти лет; Кэти знала, что она два на два.

Кэти нервничала и не хотела оставлять Джоуи, который лежал в больнице с очередной неприятной легочной инфекцией. Но, как обычно, Лэпи заверил ее, что присмотрит за Джоуи. Он обнял ее. Было бы замечательно, если бы у Джоуи был маленький брат или сестра.

21 августа 1986 года, в день испытаний, Джо зафрахтовал частный самолет до Коннектикута. Они взяли такси и поехали в клинику, где персонал забрал Кэти и провел процедуру. Вскоре они снова были в такси, в самолете — и снова в больнице с Джоуи. Они не упоминали, где были. В этом не было никакого смысла, если только тест не был отрицательным.

Месяц спустя доктор Лэпи получил письмо из службы генетического тестирования.

Мы проанализировали ДНК Джозефа и Кэтрин О’Доннелл и их сына Джоуи. Мы обнаружили, что миссис О’Доннелл гетерозиготна и информативна для 2 мет-полиморфизмов и одного мет-D-полиморфизма. Мы обнаружили, что мистер О’Доннелл гетерозиготен и информативен для тех же полиморфизмов. Джоуи гомозиготен по всем тестируемым полиморфизмам.

Перевод: у Джоуи было две копии мутировавшего гена.

Мы проанализировали ДНК плода О’Доннелла, полученную при взятии проб ворсинок хориона 21 августа. Плод гетерозиготен по 2 полиморфизмам мет и полиморфизмам мет D и, следовательно, является незатронутым носителем муковисцидоза.

Генетический жаргон сбивал с толку, но Лэпи понимал слово, которое имело значение. Ребенок не пострадал. Ребенок будет здоров. Как Джо и Кэти, она будет носителем смертельной мутации — способной передать ген дальше, — но благодаря генетическому тестированию сможет предотвратить заражение ее детей.

—”С гарантией хорошего здоровья,” Джо сказал Джоуи, что у него скоро будет сестра. Вместо волнения на его лице промелькнула паника.

—”Ты все еще будешь приходить ко мне?” – Спросил Джоуи. Джо и Кэти поняли, что он предполагал, что новорожденный будет болеть, как и он, требуя полного внимания родителей. Если бы у них был маленький больной ребенок, как бы они заботились и о нем?

Джо обнял сына. —”Твоя сестра будет здорова,” — сказал он. —”У нее нет этой болезни”.

—”Когда мне придется ехать в больницу, я просто возьму няню,” — объяснила Кэти, смеясь, чтобы поднять настроение.

Однако по мере того, как живот Кэти раздувался, напряжение в семье росло. Джоуи был намного хуже, чем они когда-либо видели его, и он проводил недели в больнице. Дома его легкие оставались чистыми всего несколько дней, прежде чем они услышали признаки инфекции, снова назревающей в его маленькой груди. Его дыхание стало поверхностным, он не мог сделать больше нескольких шагов без отдыха, и его силы ослабли, пока он не смог подняться с кровати. Кэти тошнило от беспокойства. У нее не было аппетита, и она едва набирала вес. Ребенок истощал ее жизненные силы, а Джоуи становилась все слабее, истощая ее душу.

Несмотря на ухудшение здоровья, Джоуи все больше и больше радовался тому, что у него скоро появится маленькая сестренка. Кэти подслушала, как он разговаривал со своими друзьями, рассказывая им, что у его мамы “булочка в духовке”, и он начал предлагать имена. Они остановились на Кейт.

ГЛАВА 21

Нужен ли скрининг новорожденных

1985

Каковы некоторые из вещей, которые мы ожидали бы от сбалансированной системы общественного здравоохранения? Во-первых, я думаю, что это гарантировало бы, что каждый ребенок, рожденный в этой стране, имеет оптимальные шансы на здоровое начало жизни. Я не верю, что какая-либо нация может оправдать отказ дать детям шанс на здоровую жизнь. – Генерал-Хирург Дэвид Сэтчер

В 1985 году, когда пренатальное генетическое тестирование только набирало силу, Филип Фаррелл, педиатр и ученый из Университета Висконсина в Мэдисоне, боролся с неизбежным запуском новаторского исследования эффективности другого вида тестирования — скрининга новорожденных.

Он и некоторые из его коллег заметили, что чем раньше у детей диагностировали муковисцидоз, тем лучше они жили. Это было интуитивно очевидно, и он сам наблюдал это у младенцев и малышей, которых лечил в своей клинике. Но это были всего лишь анекдотические свидетельства — никто не доказал, что это правда.

В то время детям ставили диагноз муковисцидоза примерно в возрасте одного года (мальчикам — около девяти месяцев, девочкам — около тринадцати месяцев, гендерный разрыв, который отражался на более короткой продолжительности жизни девочек в Соединенных Штатах, Канаде и Соединенном Королевстве). К этому возрасту дети часто уже сильно недоедали и болели заболеваниями легких. Многие испытывали дефицит витамина Е, антиоксиданта; без него их эритроциты взрывались, вызывая анемию. Дети страдали от недостатка соли и обезвоживания. Некоторые страдали от квашиоркора — белково-энергетического дефицита, характерного для регионов, пораженных голодом, который раздул желудок и вызвал скопление жидкости в ногах и ступнях. Некоторые дети были настолько истощены, что их рост замедлялся, а мышцы истощались, когда их тела добывали для них питательные вещества. Если бы лечение болезни можно было начать раньше-уже через несколько недель после рождения, ди Сант’Аньезе был впечатлен аспирантскими исследованиями Фаррелла в области дефицита витамина Е и нанял его в NIH, чтобы изучить как влияние дефицита витамина Е у детей с муковисцидозом, так и то, каким должно быть лечение. Ди Сант’Аньезе был обеспокоен тем, что врачи настойчиво продвигали добавки с витамином Е, не имея доказательств их эффективности. Но так было со многими методами лечения в центрах КФ в 1960-х годах, которые основывались на догадках и наблюдениях, а не на фактах.

Ди Сант’Аньезе отказался следовать за ним роботизированно. —”Не думаю, что следует лечить пациента, пока не поймешь,” — тихо сказал однажды ди Сант’Аньезе Фарреллу, когда они вместе сидели в лаборатории. “Вы всегда должны изучать проблему, прежде чем пытаться справиться с ней клинически.

Фаррелл преуспевал в NIH, учась у дедушки ди Сант’Аньезе его отцовским манерам и проницательным клиническим прозрениям. Ди Сант-Аньезе часто недооценивали коллеги, которых вводили в заблуждение его скромные манеры, слабость и частично парализованная правая рука, но Фаррелл знал, что ни один из этих физических недостатков не коснулся энергичного ума ди Сант-Аньезе и его глубоких клинических и аналитических навыков. Фаррелл также пользовался услугами национальной и международной сети этого человека и часто встречался с известными учеными, посещавшими НИЗ. Там он познакомился с грозным другом и коллегой Ди Сант’Аньезе Гарри Швахманом.

К этому моменту Швахман уже успел внедрить в практику тест ди Сант’Аньезе на потливость и стать ведущим врачом по КФ в стране. Он был самоуверен и быстро приступал к новому лечению, если подозревал, что оно имеет смысл, – в противоположность ди Сант’Аньезе, приверженцу доказательной медицины. Швахман отвечал за клинические лаборатории в Бостонской детской больнице и страстно желал как можно раньше установить диагноз муковисцидоза, потому что хотел следовать Кливлендской модели Лероя Мэтьюса: агрессивное лечение со всем. Регистратура Уоррена Уорвика подтвердила, что подход Мэтьюза работает могло бы правильное диетическое вмешательство вернуть рост детей в нормальное русло и держать легкие в страхе, помогая сохранить легкие?

Поскольку муковисцидоз был самым распространенным генетическим заболеванием, угрожающим жизни кавказцев, Фаррелл задался вопросом: были ли преимущества ранней диагностики достаточно драматичны, чтобы рекомендовать, чтобы каждый ребенок, включая не европеоидов, рожденный в Соединенных Штатах, проходил скрининг при рождении, чтобы больные могли быть диагностированы до того, как недоедание и легочные инфекции нанесут катастрофический ущерб?

Тестирование новорожденных не было новой концепцией в Соединенных Штатах. Начиная с 1963 года, все дети, рожденные в американских больницах, были проверены на метаболическое расстройство, называемое фенилкетонурией (ФКУ), с помощью простого теста, который Роберт Гатри, бактериолог из Миннесоты, разработал пару лет назад. Как и муковисцидоз, ФКУ был рецессивным генетическим заболеванием, с одним плохим геном, исходящим от каждого родителя. Младенцы, унаследовавшие болезнь, не могли усваивать фенилаланин, аминокислоту, содержащуюся в богатых белком продуктах, таких как человеческое грудное молоко, коровье молоко, сыр и мясо. Если организм не в состоянии его переработать, аминокислота поднимется до токсического уровня, повреждая мозг и вызывая судороги и умственные или развивающие нарушения. Было жизненно важно тестировать детей сразу после рождения, потому что симптомы появлялись в течение всего нескольких недель грудного вскармливания или питья смеси, и последствия были необратимыми.

Тест прошел быстро и легко. Медсестра уколола пятку ребенка, собрала несколько капель крови на лист фильтровальной бумаги и отправила образец в лабораторию, где измерили фенилаланин. Если бы ФКУ был диагностирован, решение было бы простым: диета, лишенная тяжелой белковой пищи и богатая фруктами и овощами. Исследования подтвердили, что до тех пор, пока эти дети будут придерживаться этой диеты, они будут расти здоровыми, неотличимыми от своих сверстников и братьев и сестер без болезни.

В течение следующих двух десятилетий число скрининговых тестов для новорожденных выросло лишь незначительно, до пяти, поскольку их эффективность оставалась спорной. В 1983 году, когда Фаррелл только начал планировать свое исследование, опытные врачи, несколько из самого Фонда муковисцидоза, написали доклад, в котором утверждали, что преимущества скрининга новорожденных были недоказанными.

Фаррелл размышлял о ценности скрининга новорожденных на муковисцидоз с тех пор, как учился под руководством Пола ди Сант’Аньезе. Как и доктор Лэпи Джоуи, Фаррелл был счастливым обладателем одной из должностей клинического ассистента и стажера-исследователя, работая там с 1972 по 1977 год. Ди Сант’Аньезе был впечатлен аспирантскими исследованиями Фаррелла в области дефицита витамина Е и нанял его, чтобы изучить как влияние дефицита витамина Е у детей с муковисцидозом, так и то, каким должно быть лечение. Ди Сант’Аньезе был обеспокоен тем, что врачи настойчиво продвигали добавки с витамином Е, не имея доказательств их эффективности. Но так было со многими методами лечения в центрах муковисцидоза в 1960-х годах, которые основывались на догадках и наблюдениях, а не на фактах.

Ди Сант’Аньезе отказался следовать за ним роботизированно.  “Не думаю, что следует лечить пациента, пока не поймешь,” — тихо сказал однажды ди Сант’Аньезе Фарреллу, когда они вместе сидели в лаборатории. “Вы всегда должны изучать проблему, прежде чем пытаться справиться с ней клинически”.

Фаррелл преуспевал в Национальном институте здравоохранения, учась у дедушки ди Сант’Аньезе его отцовским манерам и проницательным клиническим прозрениям. Ди Сант-Аньезе часто недооценивали коллеги, которых вводили в заблуждение его скромные манеры, слабость и частично парализованная правая рука, но Фаррелл знал, что ни один из этих физических недостатков не коснулся энергичного ума ди Сант-Аньезе и его глубоких клинических и аналитических навыков. Фаррелл также пользовался услугами национальной и международной сети этого человека и часто встречался с известными учеными, посещавшими НИЗ. Там он познакомился с грозным другом и коллегой ди Сант’Аньезе Гарри Швахманом.

К этому моменту Швахман уже успел внедрить в практику тест ди Сант’Аньезе на потливость и стать ведущим врачом по муковисцидозу в стране. Он был самоуверен и быстро приступал к новому лечению, если подозревал, что оно имеет смысл, — в противоположность ди Сант’Аньезе, приверженцу доказательной медицины. Швахман отвечал за клинические лаборатории в Бостонской детской больнице и страстно желал как можно раньше установить диагноз муковисцидоза, потому что хотел следовать Кливлендской модели Лероя Мэттьюса: агрессивное лечение со всем. Регистратура Уоррена Уорвика подтвердила, что подход Мэттьюза работает. А Швахман, наблюдавший сотни детей каждый год в Бостонской детской больнице, показал, что младенцы, у которых диагноз был поставлен до трех месяцев, по сравнению с теми, у кого диагноз был поставлен позже, имели меньше инфекций и более здоровую, относительно более долгую жизнь. Но ди Сант’Аньезе не был поклонником бросать “все, кроме кухонной раковины” на болезнь, не проверив сначала вмешательства.

Швахман и ди Сант’Аньезе часто посещали одни и те же конференции, и, хотя у них были очень разные стили и манеры поведения, они глубоко уважали друг друга. На встрече в Вашингтоне, округ Колумбия, в Национальной академии наук в 1975 году Фаррелл был зажат между двумя врачами, когда они обсуждали плюсы и минусы теста на пот. Это было так же хорошо, как врач, который был достаточно проницателен, чтобы заказать тест на пот, размышлял ди Сант’Аньезе. Тест мог быть хорош технически, но недостатком было то, что они полагались на семейных врачей и педиатров, чтобы понять, что у ребенка может быть муковисцидоз. Во время перерыва в конференции Швахман посмотрел Фарреллу в глаза и сказал ему: “Вы должны заняться скринингом новорожденных на муковисцидоз.

Это замечание застряло у Фаррелла в голове. Затем, в 1976 году, обдумывая предложение присоединиться к отделению неонатологии и руководить клиникой муковисцидоза в Университете Висконсина в Мэдисоне, он вспомнил точку зрения Швахмана о том, что скрининг новорожденных был единственным способом взять эту болезнь под контроль — диагностировать пациентов достаточно рано, чтобы обеспечить агрессивное лечение. С ди Сант’Аньезе, шепчущим в одно ухо о дефектном тесте на пот и важности тестирования вмешательств перед лечением, и Швахманом, убеждающим его исследовать скрининг новорожденных в другом, было, возможно, неизбежно, что Фаррелл в конечном итоге прекратит исследование, которое он сделал.

Когда Фаррелл принял предложение Висконсинского университета, разница, которую он увидел между больными детьми в отделении неонатологии и детьми, которых он видел в центре муковисцидоза, была разительной, показывая настоятельную необходимость скрининга новорожденных. В неонатальном отделении младенцам с мекониевой кишечной непроходимостью — липкими, похожими на смолу кишечными закупорками, свидетельствующими о муковисцидозе, — немедленно ставили диагноз, агрессивно лечили и дольше оставались здоровыми. В их рацион были внесены коррективы, такие как добавление ферментов в каждый прием пищи — как это сделала Кэти с яблочным пюре Джоуи — чтобы помочь этим детям переваривать и извлекать питательные вещества из пищи. А физиотерапия началась еще до того, как бактерии заразили легкие. Напротив, в клинике он видел постоянный парад детей, направляемых врачами, которые, несмотря на то, что он считал себя хорошо обученным, но не смог диагностировать болезнь раньше. К тому времени, когда эти дети увидели его, они были слабы и истощены, их зараженные, забитые легкие жаждали воздуха. Как и предсказывал ди Сант’Аньезе, эти педиатры не распознали муковисцидоз, что делало доступность теста на пот неуместной.

Однако новый тест, разработанный в 1979 году, позволил выяснить, могут ли новорожденные иметь муковисцидоз, не полагаясь на то, что врач назначит тест на пот. Вместо этого врачи могли анализировать кровь на наличие белка под названием иммунореактивный трипсиноген, который вырабатывался в поджелудочной железе. У младенцев с муковисцидозом этот уровень был выше нормы. Врачи как в австралийском штате Новый Южный Уэльс, так и в Колорадо уже приняли его для скрининга новорожденных. Фарреллу это показалось надежным средством досмотра. Возможно, именно этот метод он должен был использовать в своем клиническом исследовании, чтобы проверить эффективность диагноза?

Испытание, которое Фаррелл хотел провести, было сложным; ничего подобного никогда не предпринималось ни для одной болезни. Подготовка к нему заняла несколько лет. Как только он получил необходимые разрешения, Департамент здравоохранения штата Висконсин разработал брошюру о скрининге новорожденных, которую педиатры и акушеры давали будущим матерям и новым родителям, чтобы получить согласие на исследование, которое, как и тест ФКУ, включало укол пятки ребенка, сбор крови и ее анализ. Письма были разосланы всем врачам первичной медицинской помощи в Висконсине, и исследование также было опубликовано в медицинском журнале Висконсина. План состоял в том, чтобы все новорожденные получили тест IRT вскоре после рождения, но результаты только для половины новорожденных будут раскрыты. Однако необходимо было рассмотреть этические вопросы. Является ли отказ от проведения неонатального скрининга в контрольной группе нарушением каких-либо этических обязательств? Были ли эти дети лишены теста, который мог бы улучшить их здоровье или даже спасти их жизнь? В конечном счете команда Фаррелла, комиссия по институциональному обзору Университета Висконсина, Фонд муковисцидоза и Национальные институты здравоохранения решили, что контрольная группа не была в неблагоприятном положении, потому что ценность экрана была недоказана.

Фаррелл подсчитал, что если бы один из каждых 2000 детей страдал муковисцидозом, как считалось в то время, то потребовалось бы около четырех лет, прежде чем исследование выявило достаточно детей, чтобы начать сравнивать, оказывает ли ранняя диагностика ощутимое влияние. Процесс занял бы меньше времени, если бы Фаррелл включил несколько штатов, но сложность этого перевешивала преимущества. Процесс был ограничен больницами в Висконсине и начался 15 апреля 1985 года. В период с 1985 по 1994 год в штате родился 650 341 ребенок. Все эти дети прошли тест IRT. Половина из них была рандомизирована в группу ранней диагностики. Из них, когда ребенок дал положительный результат, результат был подтвержден тестом на пот, когда ребенку было три месяца. Для контрольной группы результаты скринингового теста хранились в компьютере до тех пор, пока ребенку не исполнилось четыре года. Муковисцидоз диагностировался в контрольной группе только в том случае, если педиатр ребенка распознал болезнь по характерным симптомам, таким как легочные инфекции или проблемы с пищеварением, потому что кто-то в их семье страдал от нее, или если, когда ребенку исполнилось четыре года и был обнародован результат скрининга, он был положительным.

Потребовалось девять лет, чтобы собрать все данные, необходимые ученым, чтобы сделать надежные выводы — дольше, чем ожидалось, потому что частота детей, рожденных с муковисцидозом в течение этого времени, была ближе к одному из 4000 — и еще три, до 1997 года, прежде чем Фаррелл опубликовал драматические результаты. В группе раннего тестирования муковисцидоз был обнаружен у младенцев до достижения ими двенадцатинедельного возраста; затем им давали специальные диеты, чтобы они хорошо питались, а также лекарства и терапию для лечения легочных заболеваний. В другой группе дети были диагностированы гораздо позже — в среднем через семьдесят две недели или более чем через год после других детей. Преимущества раннего тестирования были неоспоримы. Дети, которым поставили диагноз в три месяца, были лучше питаются, выше и тяжелее, с большей окружностью головы — показатель нормального развития. Их легкие также были в лучшей форме, с меньшим повреждением тканей. В контрольной группе повреждение уже было заметно к тому времени, когда детям поставили диагноз. Эти дети недоедали, были меньше и слабее, и это привело к неравенству в состоянии здоровья, которое сохранялось и десять лет спустя.

Несмотря на то, что результаты были убедительными, потребовалось некоторое время, чтобы осуществить изменения. К счастью, CDC и CFF стали громогласными защитниками, и национальный план был реализован. В 2005 году, через восемь лет после публикации исследования Фаррелла, только пять штатов требовали, чтобы больницы проверяли новорожденных детей на муковисцидоз. Но к 1 декабря 2009 года все пятьдесят штатов и округ Колумбия приняли закон о том, что каждый новорожденный должен проходить скрининг.

Еще в 1985 году, когда Фаррелл собирался начать свое амбициозное исследование, он уделял пристальное внимание конкурентной охоте за генами, к тому времени уже Международной. Хотя тест IRT был хорош, ни один диагностический тест не будет более точным, чем обнаружение мутации в соответствующем гене. И ДНК-тест — будь то для скрининга новорожденных, как это сделал ИРТ-тест, или плодов, развивающихся в матке, как это сделал новый пренатальный маркерный тест — был бы окончательным тестом на наличие у пациента мутации муковисцидоза, не оставляя никакой двусмысленности в диагнозе.

ГЛАВА 22

Мичиган

1985

Человек с новой идеей – чудак, пока идея не преуспеет. -Марк Твен

Новаторские публикации о маркерах на хромосоме 7, которые сопровождали ген муковисцдоза из лабораторий Лап-Чи Цуй в Канаде, Реймонд Уайт В США и Роберт Уильямсом в Великобритании, означали, что теперь любой желающий мог присоединиться к поискам. Если хромосома 7 была трансконтинентальной магистралью, пересекающей южные штаты от Санта-Моники, штат Калифорния, до Джексонвилла, штат Флорида, то ученые сузили охоту до участка в Техасе, где-то между Сан-Антонио и Хьюстоном. Генетические маркеры, как зеленые дорожные знаки, определяли интервал, и ген лежал где-то посередине.

В конце 1985 года, после публикации статей, Цуй обратился к своему подруге и коллеге Аравинде Чакраварти из альма-матер Цуя, Питтсбургского университета, чтобы поговорить об усовершенствовании своего подхода к генной охоте-отслеживанию гена с помощью кластеров ассоциированных маркеров, которые передавались из поколения в поколение с момента возникновения мутации. Чакраварти первоначально переехал в Америку, чтобы получить докторскую степень по генетике человека в медицинском научном центре Техасского университета в Хьюстоне после богатого математического бакалавриата в легендарном Индийском статистическом Институте. Затем, в 1979 году, он переехал в Сиэтл для того, что оказалось мимолетной и неприятной аспирантской стипендией, которую он бросил, прежде чем подать заявку на преподавательские должности по всей стране. В конце концов, опытный китайский генетик, Чинг Чун-Ли (известна под псевдонимом C. C.), который руководил кафедрой биостатистики в Университете Питтсбурга на протяжении нескольких лет, наконец, предложил Чакраварти преподавательскую работу. С. С. взял его под свое крыло, обучая его искусству преподавания, а также совместной работы и публикации документов с ним. В конце концов Чакраварти начал разрабатывать математические методики для своих коллег, охотящихся за генами и мутациями, изучающих нарушения гемоглобина. На встрече генетиков в 1985 году он познакомился с Цуем, который на тот момент работал над муковисцидозом в течение пяти лет, и они стали близкими друзьями.

Цуй все еще искал ген, используя полиморфные маркеры, но поскольку Чакраварти знал о популяционной генетике гораздо больше, чем Цуй, Цуй хотел проверить эту идею, чтобы убедиться, что метод сработает. По совпадению, Чакраварти изучал аналогичную проблему, связанную с маркерами и геном бета-глобина, который кодирует один из белков, входящих в состав гемоглобина.

Чакраварти подбодрил Цуя, сказав ему, что да, он должен быть в состоянии найти ген муковисцидоза, найдя маркеры, которые всегда были связаны с болезнью. Причина, объяснил Чакраварти, заключалась в том, что маркеры несли историческую информацию. Каждый из них возник в предке давным-давно и передавался из поколения в поколение. Но с течением времени доля ДНК этих далеких предков продолжала сокращаться: каждый человек получал половину своей ДНК от матери и половину от отца; одну четверть своей ДНК от каждого из своих четырех дедушек и бабушек; одну восьмую от каждого из своих восьми прадедушек и так далее. Люди с муковисцидозом, как подозревал Чакраварти, все были потомками одного человека, у которого мутация впервые возникла — “Адама” или “Евы”. Если это так, то каждый живой пациент с муковисцидозом должен поделиться этим крошечным кусочком ДНК, несущим эту мутацию, вместе с окружающими маркерами, которые присутствовали, когда мутация впервые возникла. Найдите маркеры, и вы сможете найти ген.

Маркеры, обнаруженные Цуем, Уайтом и Уильямсоном, сузили диапазон до 1,5 миллиона нуклеотидов, но этим ученым еще предстояло пройти долгий путь. Единственной предсказуемой стратегией поиска гена было считывание ДНК в промежутке между маркерами, расшифровывая ДНК по одному нуклеотиду за раз. Исследователи должны были расшифровать таким пошаговым способом, от А до G до А и так далее, сотни тысяч нуклеотидов — подход, называемый хромосомной ходьбой, — пока они не наткнулись на генетическую последовательность, которая напоминала ген.

У доктора Фрэнсиса Коллинза, нового преподавателя Мичиганского университета, была другая идея. Вместо того чтобы идти по прямой от самых восточных и самых западных маркеров навстречу друг другу, что, если вы начнете прыгать с обоих концов? Эту стратегию он и его наставник Шерман Вайсман разработали, когда Коллинз учился в Йельском университете. Прыгая, они могли бы покрыть больше Земли и, теоретически, найти ген быстрее.

Коллинз, высокий и долговязый, с прической “Битлз”, очками “Бадди Холли” и шевроновыми усами, не начинал свою карьеру в биологии. Его докторский проект в Йельском университете в Нью-Хейвене, штат Коннектикут, был сосредоточен на квантовой механике, которая, будучи интеллектуально стимулирующей, поразила его как вопиюще оторванная от проблем, волнующих человека. Это было не так в лаборатории Дональда Кротерса, чьи исследования трехмерной структуры и функции ДНК находились на переднем крае новой области, называемой молекулярной биологией.

В ранние утренние часы, когда многие аспиранты-полуночники заполняли лаборатории, один из студентов Кротерса потчевал Коллинза завораживающими рассказами о вырезании и вставке фрагментов ДНК из одного вида в другой. Глубокое применение технологии рекомбинантной ДНК имело непосредственное значение для понимания жизни и лечения болезней. Внезапно квантовая механика перестала казаться Коллинзу столь же интересной.

Это его удивило. Он думал, что его интерес к биологии навсегда притупился из-за школьного курса биологии, который включал в себя не более чем механическое запоминание. Но после того, как фантастические истории другого аспиранта пробудили любопытство Коллинза, он осторожно сел на курс биохимии и сразу же был поражен элегантным принципиальным пониманием жизни, которое возникло в результате экспериментальных исследований.

Алфавит жизни состоял из четырех простых химических элементов — A, C, G, T, — которые описывали инструкции по созданию организмов. Точные правила регулировали, как эта информация передавалась от одного поколения к другому. Чем больше Коллинз узнавал, тем сильнее его притягивало к новому полюсу. Вскоре он подал заявление в медицинскую школу, убежденный, что даже если он плохо подходит для медицинских исследований — его истинный интерес — он может, по крайней мере, вернуться к клиническим навыкам и сделать значимую карьеру.

Он был принят в медицинскую школу Университета Северной Каролины, начав занятия в 1973 году, когда заканчивал свою докторскую диссертацию по квантовой механике по выходным, его отвращение к запоминанию заставляло его особенно беспокоиться о своих первых курсах —нейробиологии и клеточной биологии — но изучение человеческого тела было гипнотизирующим. Однако окончательное превращение Коллинза в биолога произошло только в декабре. Именно тогда строгий, казалось бы, неприступный педиатр по имени Доктор Генри Нил Киркман прочитал шесть лекций о генетике человека. Он не был харизматичным преподавателем, но его лекции завораживали, потому что он делал то, чего не делал ни один из профессоров Коллинза: он включал своих пациентов в лекцию, демонстрируя вдохновляющую манеру обращения с больными. Коллинз был тронут этим образцовым врачом: знающим и профессиональным, но и теплым.

Среди пациентов, которых Доктор Киркман привел в класс, был красноречивый подросток с серповидно-клеточной болезнью, который описал мучительную боль и множество опасных для жизни кризисов, которые он перенес из-за наследственной болезни крови. Была маленькая девочка с синдромом дауна, генетическим расстройством, вызванным дополнительной копией хромосомы 21; и третий ребенок, который страдал нейрофиброматозом, состоянием, при котором опухоли прорастали по всей ее нервной системе. Благодаря Доктору Киркману Коллинз нашел золотую середину своей научной карьеры: медицина коренится в генах. В генетике он мог переплетать свой дар к математике со своей страстью к биологии, вычисляя вероятности генетических заболеваний по основным принципам. И он мог общаться с пациентами —человеческая связь, которую он лелеял.

Неудивительно, что Коллинз был в восторге от всех возможных способов использования генетики в будущих медицинских процедурах и методах лечения. К 1977 году, когда Коллинз был близок к выпуску, генетика и технология рекомбинантных ДНК завершали десятилетие быстрых инноваций и эволюции. В 1968 году ученые обнаружили тип белка, который мог разрезать ДНК на определенные последовательности. К 1972 году Стэнли Коэн и Герберт Бойер, ученые из Стэнфорда и Калифорнийского университета в Сан-Франциско, использовали эти молекулярные ножницы, чтобы разрезать кусочки ДНК, каждый из которых нес различные генетические признаки, а затем соединить их с ДНК бактерий, чтобы наделить микробы новыми качествами. В начале 1976 года Бойер основал первую генно-инженерную компанию Genentech, которая вскоре идентифицировала человеческий ген инсулина, вырезала и вставила его в бактериальную клетку и начала массовое производство человеческого инсулина — первого терапевтического лекарства, изготовленного из рекомбинантной ДНК. Год спустя, в 1977 году, две группы химиков разработали новые и различные химические процедуры для считывания ДНК.

Короче говоря, менее чем за десять лет ученые научились читать ДНК, идентифицировать определенные гены, а также вырезать и склеивать ДНК в уникальные структуры, чтобы создать единственный в своем роде человеческий организм. Эта способность переписать генетический план и создать новые формы жизни изменила бы ход биологии, человеческой истории и жизни на земле. К тому времени, как Коллинз закончил университет, в воздухе уже витали разговоры о применении новой технологии рекомбинантной ДНК к генетическим нарушениям человека — не просто предсказать, кто унаследует болезни, но и что-то с этим сделать. Это было то, что Коллинз очень хотел сделать.

Проблема заключалась в том, что, когда он был готов к выпуску в 1977 году, не было огромного выбора университетов с отделениями ни человеческой, ни медицинской генетики, потому что до середины-конца 1950х эти области все еще страдали от клейма евгенического движения и законов о принудительной стерилизации. Другая точка зрения, мешающая этой области, заключалась в том, что генетические заболевания встречаются редко, оказывают незначительное влияние на здоровье населения и, следовательно, имеют ограниченное значение для медицины. Потребовалось несколько десятилетий открытий, чтобы начать преодолевать эти психологические препятствия. И по мере того, как эти идеи начинали угасать, становилось ясно, что применение жизни с нуля. Команда Вайсмана выиграла гонку за расшифровку последовательности ДНК SV40, вызывающего рак вируса, который заражал людей и приматов, опубликовав свою статью в мае 1978 года всего за неделю до конкурирующей команды. После того, как пара захватывающих, рискованных проектов Коллинза в лаборатории потерпела неудачу — сочетание неадекватного руководства и отсутствия опыта Коллинза — он был готов уйти и покинуть Йель, пока Вайсман не познакомил его с коллегой, который работал с ним над заболеваниями крови, французским канадским гематологом Берни Форджем. Радушный, щедрый наставник, который изучал основы молекулярной биологии во Франции, прежде чем поступить в Йель, забывает убедить Коллинза остаться в Йеле и вместо этого работать в его лаборатории.

Там, в марте 1982 года, Коллинз начал свой проект по гемоглобину. В то время белок и ген гемоглобина были наиболее тщательно изучены на планете, и Фордж предложил Коллинзу исследовать причину доброкачественного состояния, называемого наследственной персистенцией фетального гемоглобина. У большинства людей организм переключается с производства фетального гемоглобина на взрослый гемоглобин при рождении. Однако у людей с этим заболеванием ген фетального гемоглобина никогда не выключается. Для здоровых индивидуумов это означает очень мало; они просто производят обе формы гемоглобина. Но для людей с серповидно-клеточной болезнью или другими заболеваниями крови с ненормальным гемоглобином у взрослых сохранение фетального гемоглобина было подарком — эти два состояния вместе, казалось, сводили на нет друг друга.

Он подозревал, что ключом к обнаружению корня болезни было изучение ДНК семей, в которых ген фетального гемоглобина не отключался. Он организовал сбор образцов крови из ямайских и греческих семей, и Коллинз начал секвенировать ДНК образцов. Команда из Висконсинского университета уже определила местоположение гена фетального гемоглобина, поэтому Коллинз смог перейти прямо к гену и прочитать код трех пациентов с высоким уровнем фетального гемоглобина. Он заметил, что у них было общее изменение в одной букве в их ДНК-С было изменено на G — в отличие от более чем ста индивидуумов без этого состояния. Самым интригующим было то, что эта мутация была не в самом гене. Скорее, это было в области ДНК, прилегающей к гену, называемой промотором — “переключателем”, который включал или выключал ген. Коллинз обнаружил, что эта крошечная мутация — замена одного нуклеотида на другой — переключила генетический переключатель, оставив эмбриональный гемоглобин включенным, что объясняло его постоянное присутствие в крови этих особей. Это было важное открытие: одна из первых генетических вариаций, обнаруженных в области переключения гена, оказала глубокое влияние на здоровье человека.

Теперь, когда у Коллинза появился некоторый опыт, Вайсман почувствовал, что Коллинзу предстоит более сложная техническая задача, не имеющая ничего общего с гемоглобином. Растущая область человеческой генетики изобиловала препятствиями, но самым большим было выяснение того, как эффективно путешествовать по геному. Без этого поиск генов был обременительным и отнимал много времени, расстояния были просто слишком большими.

До 1985 года хромосомная ходьба — либо шаг от одного химического нуклеотида к другому, либо несколько более длинными шагами от одной до пяти тысяч единиц — была единственным способом изучения ДНК. Это был мучительно медленный и трудоемкий процесс. Там должны были быть просторы генетического ландшафта.

Вайсман боролся с проблемой перемещения по геному задолго до того, как Коллинз пришел в Йель, и ранее написал заявку на грант для поддержки разработки новой “прыгающей” технологии, которая позволила бы быстро перемещаться по хромосомам. Его подход был вдохновлен тем, что, когда часть хромосомы — или любой тип линейного расположения — удаляется, две отдаленные точки сближаются. Например, предположим, что у вас есть хромосома с семью маркерами, от K до Q:

K______L______M______N______O______P______Q

Если вы вырезаете область между L и P, то K и Q находятся ближе друг к другу:

K______LP______Q

Другой способ совершить прыжок, вместо того чтобы вырезать центр, состоял в том, чтобы преобразовать линейную ДНК в круги ДНК.

При создании круга ДНК K и Q, которые на хромосоме были разделены цепочкой из 100 000 нуклеотидов, сближаются друг с другом. Проще говоря, расшифровав только новое соединение ДНК, где были соединены K и Q, ученые могли перейти от считывания ДНК, окружающей маркер K, на 100 000 шагов “вперед” к ДНК, окружающей маркер Q. Коллинз и Вайсман полагали, что этот метод позволит ученым гораздо быстрее охватить большую часть генетической базы.

Риск, конечно, состоял в том, что они могли в процессе перепрыгнуть через искомый ген, пропустив сегмент L до P. Но была и потенциальная защита: как только вы совершите прыжок в новое место, вы можете использовать генетические маркеры, такие как те, которые использовал Цуй, чтобы приблизительно определить, сколько еще шагов осталось до того, как вы достигнете гена-или если вы перепрыгнули через него полностью, и если да, то как далеко вам нужно вернуться.

Коллинз провел свой последний год в Йеле, создавая библиотеку кругов ДНК, которые он мог использовать, чтобы прыгать по хромосоме. Он и Вайсман опубликовали описание метода хромосомного прыжка, предложив его как потенциально мощный инструмент для охотников за генами, чтобы путешествовать вдоль участка ДНК к своему целевому Гену, не читая каждую букву генетического кода. Но это было не проверено. Чтобы доказать ценность нового метода, Коллинзу все еще нужно было охотиться с ним за определенным геном.

Когда Коллинз покинул Йель летом 1984 года, он принял предложение присоединиться к преподавательскому составу Мичиганского университета, который в 1956 году был одним из первых американских университетов, создавших кафедру генетики человека. Он был завербован врачом по имени Уильям Келли, который сам был недавно завербован, в 1975 году, чтобы возглавить кафедру внутренней медицины в Медицинской школе. Келли был харизматичным и динамичным лидером с прицелом на молодые таланты и даром получения финансирования. Он сделал блестящий дебют на генетической сцене, когда он и его коллеги обнаружили в 1969 году, что наследственное неврологическое расстройство, называемое синдромом Леша-Найхана, которое вызывало интеллектуальные расстройства, мышечные спазмы и членовредительство, было вызвано отсутствующим ферментом. Сообщая о своих исследованиях, Келли и его коллеги объяснили, как отсутствие этого специфического фермента может вызвать ненормальное компульсивное поведение, что предполагает, что в будущем это и другие поведенческие расстройства могут быть излечимы, даже излечимы.

Это открытие укрепило веру Келли в то, что будущее медицины лежит в молекулярной генетике и генной терапии. Он планировал заполнить свой новый институт в кампусе Энн-Арбор специалистами, ведущими эти новые области. В то время, однако, медицинская школа Мичигана была второсортной, и Келли не удалось убедить ведущих исследователей принять должности. Поэтому он сменил стратегию. Вместо того, чтобы нанимать самых старших ученых, он решил нанять команду из десяти перспективных, но непроверенных молодых исследователей, чтобы реализовать свое видение. Келли и Томас Гелертер, которых Келли пригласил возглавить его новое отделение медицинской генетики, слышали о Коллинзе от коллег из Йеля и были впечатлены его работой по фетальному гемоглобину и хромосомным скачкам-методу, который, как они предполагали, будет полезен для картирования генов и признаков, — и предложили Коллинзу должность. После того как Коллинз согласился, Келли убедил медицинский институт Говарда Хьюза (HHMI) финансировать его новое учреждение. Это был спорный шаг со стороны HHMI-они обычно финансировали только старших следователей, но Келли заверил их, что Коллинз и его будущие рекруты будут хорошей ставкой.

Помимо Коллинза, Келли также нанял кардиолога и молекулярного генетика Джеффри Лейдена, который впоследствии стал генеральным директором Vertex Pharmaceuticals; Крейга Томпсона, который позже возглавил Мемориальный онкологический центр Слоана Кеттеринга; Гэри Набела, который запустил исследовательский центр вакцин (VRC) в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний, прежде чем стать главным научным сотрудником Sanofi; и Джеймса Уилсона, который стал пионером генной терапии. В середине 1980-х годов не было и намека на то, каких высот эти новобранцы достигнут позже, но Келли чувствовал, что эти исследователи амбициозны, жаждут сделать себе имя и готовы погрузиться в рискованные проекты-такие, которые могли бы дать вид преобразующей науки, которая повысила бы их карьеру и репутацию института и Университета. Это была приятная обстановка для этих молодых людей, всем им было под тридцать или чуть за тридцать. Они подружились, и их растущие семьи смешались. Они поддерживали друг друга, когда выясняли, как подавать статьи в журналы, писать гранты, набирать аспирантов ненамного моложе себя и управлять своими лабораториями.

Вскоре после прибытия в Мичиганский университет Коллинз нанял своего первого аспиранта Митчелла Драмма, с которым познакомился во время ожесточенного студенческого волейбольного турнира. Это была случайная встреча. Коллинзу нужны были аспиранты, чтобы проверить, что его метод хромосомных прыжков был более быстрым способом поиска генов, а Мрамму нужно было выбрать лабораторию и наставника, чтобы вести его через докторскую диссертацию. Драмм записался в лабораторию Коллинза на трехмесячное испытание. Они поладили и начали то, что должно было стать пятилетним сотрудничеством и дружбой на всю жизнь.

Драмм вырос в маленьком городке Нью-Филадельфия, штат Огайо, расположенном на реке Тускаравас. В детстве он любил бродить по ферме друга или в лесу, и животные были его страстью. Первоначально он планировал стать ветеринаром, но после того, как в колледже его направили на программу подготовки крупных животных, которая была сосредоточена на коровах, свиньях и овцах, Драмм не нашел ее такой захватывающей, как он надеялся, и переключил свою специальность бакалавра на генетику.

В каком-то смысле он был готов к этому. Когда он рос, его мать работала в школе для детей с ограниченными интеллектуальными возможностями. Городок был маленький — все знали друг друга, — и многие ученики Его Матери ежедневно приходили к нему домой: дети с синдромом дауна, синдромом хрупкого икс, церебральным параличом и другими проблемами развития. Некоторые даже оставались на ночь, если их родители боролись. Позже, летом, Драмм был спасателем в бассейне городского парка, где он работал со многими из тех же детей, обучая их плавать. Такой тесный контакт с этими детьми возбудил его любопытство, заставив задуматься, почему дети с синдромом Дауна больше похожи друг на друга, чем на членов своей семьи.

Когда он решил изучать генетику человека в Мичиганском университете для аспирантуры и начал работать в лаборатории Коллинза, он знал, что нашел свое призвание. Он любил возиться с оборудованием, создавать свое собственное и учиться манипулировать молекулами жизни в те первые дни работы в поле.

Лаборатория Коллинза была небольшой — одна комната площадью в восемьсот квадратных футов, размером с небольшую студию в Нью-Йорке, с крашеными стенами из шлакоблоков, четырьмя лабораторными столами и кабинетом сбоку. Из окна открывался вид на лес, что позволяло Драмму наблюдать, как ветер шелестит листьями, и оценивать условия серфинга на Серебряном озере.

Когда Драмм присоединился к лаборатории, его первоначальным проектом была работа с Коллинзом над созданием “прыгающей библиотеки” генома. Если это сработает, он проверит ценность библиотеки, используя ее для поиска гена, вызывающего болезнь. Однако, в то время как хромосомный прыжок был методом, который звучал хорошо и был элегантен на бумаге, его было сложнее выполнить в лаборатории.

Грубо говоря, создание библиотеки состояло в том, чтобы взять ДНК из нормальных человеческих клеток, разрезать ее на отрезки длиной около 100 000 букв, а затем создать круги ДНК. Но это было технически сложно. После того, как ДНК была сформирована, она была склонна распадаться на более мелкие фрагменты, которые затем соединялись в порядке, отличающемся от их первоначальной последовательности вдоль хромосомы. ДНК также была уязвима к “съедению” загрязняющими ферментами из клеток.

Коллинз настоял на том, чтобы принять активное участие в создании библиотеки ДНК, что означало инструктаж и коучинг, когда Драмм выполнял каждый шаг. В плохо сконструированной библиотеке не хватало бы кусков хромосом, и это с самого начала погубило бы всю охоту за любым геном, который они в конечном итоге выбрали.

Создание библиотеки включало в себя довольно много физики — сильная сторона Коллинза— а также разработку и проектирование новых устройств, сила Драмма. Для этого они использовали электрические поля, чтобы манипулировать фрагментами ДНК, не разрушая их. Как только длинные, извивающиеся молекулы ДНК были приручены в круги, Коллинз и Драмм использовали стандартные методы молекулярной биологии, чтобы вырезать соединения, которые они позже использовали, чтобы выловить нужный кусок. В конце концов, у них была коллекция из более чем трех миллионов “прыгающих переходов”, представляющих весь человеческий геном.

Создание этой библиотеки заняло больше года. И как только они убедились, что она завершена — прежде чем Драмм сможет проверить хромосомные прыжки — им нужно было выбрать ген для поиска и точку на конкретной хромосоме, чтобы начать поиск. У Коллинза был список болезней, которые его заинтриговали: болезнь Хантингтона на хромосоме 4; нейрофиброматоз, который еще не был привязан к определенной хромосоме, но с которым он сталкивался у пациентов во время своих еженедельных смен в генетической клинике института. Потом был муковисцидоз.

Муковисцидоз резонировал с Драммом. У соседа в его родном городе Нью-Филадельфия только что родился ребенок, у которого диагностировали эту болезнь. Когда Драмм узнал больше о муковисцидозе, он сказал Коллинзу, что особенно заинтересован в работе над ним. Коллинз был также заинтригован продолжением болезни после того, как вспомнил случай из своей резидентуры в мемориальной больнице Северной Каролины, где он встретил двадцатилетнюю медсестру с хроническим бронхитом и пневмонией, у которой только что был положительный результат теста на пот. Коллинз вспомнил, как он был удивлен, что женщине поставили диагноз так поздно и она осталась такой же здоровой. Он и Драмм согласились, что муковисцидозе — хорошая мишень для них.

К концу 1985 года Коллинз знал из трех публикаций в Nature, что Цуй, Уайт и Уильямсон идентифицировали маркеры на хромосоме 7, которые окружали ген и сужали зону поиска всего до 1,5 миллиона нуклеотидов-все еще огромное расстояние. Однако теперь, когда район, в котором находился ген, был четко определен, Коллинз и Драмм решили, что с помощью техники прыжков у них есть шанс найти ген первым.

Используя ближайший на сегодняшний день маркер, мет, который обнаружила Лаборатория Уайта в Юте, Драмм выудил соединение ДНК, которое должно было обеспечить им отправную точку для их прогулки. Но дело шло медленно. Коллинз, Драмм и техник по имени Джефф Коул работали вместе на лабораторном стенде, объединяя эксперименты.

После многих неудач и более чем восемнадцати месяцев их работа окупилась. Хотя они не нашли ген, они нашли новый маркер, который они назвали CF63, который был на 100 000 нуклеотидов ближе к гену, чем любой ранее опубликованный маркер. Коллинз и Драмм опубликовали статью, описывающую этот успешный скачок в науке 27 февраля 1987 года, в которой Коллинз заключил, что хромосомный скачок должен быть полезен для идентификации генов всех заболеваний человека, и что, поскольку карты хромосом приобрели более плотную коллекцию маркеров, метод может стать еще более полезным.

Статья была широко прочитана и оценена многими в сообществе охотников за генами. Один человек, который был особенно заинтригован работой Коллинза, был Боб Билл из Фонда муковисцидоза, который позвонил вскоре после чтения, чтобы пригласить Коллинза на эксклюзивную конференцию по руководству, действию и проекции (GAP), которую фонд проводил ежегодно, чтобы Билл и Роберт Дресинг могли лучше узнать его.

Через несколько дней после встречи с ним Билл и Дресинг пригласили себя в его Мичиганскую лабораторию, и всего через несколько часов после прибытия и разговора там они с энтузиазмом согласились финансировать исследования Коллинза, предложив помочь любым возможным способом. Они стали постоянными посетителями, заглядывая каждые несколько месяцев, и Билл звонил ему по телефону и оставлял сообщения, как забытая мать, просящая сына позвонить, добавляя: “Никакого давления!” Коллинз быстро понял, что “бобы” могут обеспечить ресурсы, чтобы его эксперименты двигались быстро. В отличие от финансирования НИЗ, на утверждение которого уходили месяцы, Коллинзу нужно было только объяснить, что ему нужно, и средства появлялись. Это было очень важно, потому что его лаборатория была маленькой, их ресурсы были ограничены, и у него не было денег, чтобы работать конкретно над муковисцидозом — только общие средства для хромосомных прыжков. Таким образом, фонд стал жизненно важным источником поддержки.

По мере того как Коллинз и его команда работали, в более широком научном сообществе продолжали расти ожидания, что идентификация генов, вызывающих болезни, предложит логические пути к излечению, либо заменяя больной ген здоровым, либо обеспечивая организм необходимым белком, который поврежденный ген не может произвести.

Такие заболевания, как муковисцидоз, вызванные одним геном с предсказуемой структурой наследования, дали возможность изменить ход человеческой медицины. Если бы ученым удалось найти ген, вызывающий муковисцидоз, этот прорыв мог бы стать моделью для лечения или даже излечения сотен более сложных состояний, для которых не были открыты ни гены, ни методы лечения.

ГЛАВА 23

Долгое прощание Джоуи

1986

Старики умирают с достижениями, воспоминаниями. Дети умирают с возможностями, мечтами. Они несут в себе надежды всех нас, когда уходят. Вероятно, смерть ребенка для нас более невыносима, чем для ребенка. – Фрэнк Дефорд

Был ноябрь 1986 года, и живот у Кэти О’Доннелл был круглый. Она еще не была огромной, но было ясно, что малышка Кейт хорошо растет. Когда однажды прохладным осенним вечером Джо вернулся домой, двенадцатилетний Джоуи сидел за кухонным столом и занимался математикой. Нормальность — это то, что Джо и Кэти всегда подчеркивали в жизни Джоуи. Он был обычным маленьким мальчиком. Он любил играть в бейсбол, видеоигры и футбол. Он тусовался со своей бандой близких приятелей. Играл под дождем. Влюблялся в девушек. Несмотря на свое здоровье, он усердно учился — потому что именно этого от него и ждали. И каждый год Джоуи получал свой собственный экземпляр учебника по математике за этот год, чтобы они с Джоуи могли работать над ним вместе. Джоуи ненавидел домашние задания. Кэти ненавидела приверженность Джо к ней. Но Джо не сдавался; это занимало всего полчаса в день, и каждый год Джоуи опережал класс.

Джоуи не ходил в школу уже месяц, и он все время был на кислороде. Джо уставился на сына: темные круги под глазами, неглубокое дыхание, то, как он сгорбился над учебником. Но Джо продолжал настаивать на домашнем задании – потому что это было нормально.

В ту ночь, осознав усталость Джоуи, он ослабил бдительность. — “Ладно, забудь об этом,” – сказал он Джо. — “Тебе не нужно его заканчивать.”

Когда несколько лет назад Джоуи стало значительно хуже, после того как он страдал от застойной сердечной недостаточности, видя в больнице детей с муковисцидозом, которые были намного больнее, чем Джоуи, Кэти впадала в панику, думая, что это случится с ним. Но доктор Лэпи всегда старался ее подбодрить. Кэти знала, что Джоуи выжил так долго отчасти потому, что у них с Джо были средства, чтобы обеспечить Джоуи всю необходимую заботу. Большинство других семей не имели такой роскоши. Чтобы продолжать двигаться вперед по мере того, как его здоровье ухудшалось, она сказала себе, что до тех пор, пока она будет заботиться о нем так же усердно, как всегда, с ним все будет в порядке. Но в этом году в это было все труднее и труднее поверить.

За последний год Джоуи четыре раза посещал “Масс Дженерал” — больше всего посещений с того года, когда ему поставили первый диагноз. Каждый раз, когда он возвращался домой, его легкие очищались, и поначалу он дышал лучше. Но через три-четыре дня инфекция вернулась. Ничто не помогало. В тот год, в отличие от всех предыдущих, Кэти увидела, что Джоуи был так болен, что ему было трудно быть счастливым. Затем, в начале ноября, Джоуи в пятый раз отправился в “Масс Дженерал” и пробыл там неделю.

Как и во время каждого пребывания Джоуи в больнице, Лэпи давал Джоуи кислород, физиотерапию и аэрозольные процедуры, чтобы помочь разжижить мусор в его легких, а также одну вещь, которую он не мог легко получить дома: антибиотики внутривенно. В то время в клинических испытаниях появился новый антибиотик под названием ципрофлоксацин. Он еще не был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, но Джоуи получил его во время своих предыдущих нескольких визитов для сострадательного использования, препарат последней надежды; бактерии в его легких никогда раньше не встречались с ципрофлоксацином и были уязвимы к нему. Каждый раз, когда здоровье Джоуи стабилизировалось, он оживлялся и мог покинуть больницу. То же самое повторилось и на этот раз.

Но не прошло и двух недель, как Джо и Кэти поняли, что пора его забрать. Он проводил большую часть дня во сне, и его кожа была окрашена в синий цвет, признаки того, что кислород, которым он дышал, не попадал в его легкие, а уровень углекислого газа в крови повышался, делая его сонным. Когда он спал, его дыхание было спокойным; слизь оставалась на месте. Его тело напряженно работало, грудь вздымалась, когда он пытался вдохнуть воздух.

21 ноября 1986 года Джо и Кэти отвезли Джоуи обратно в больницу, и Лэпи снова принял его. В то время как предсказание генетика о “медленной и мучительной” смерти Джоуи оставалось таким же свежим, как и в тот день, когда оно было произнесено, Джоуи обманывал смерть много раз. Его чудесное выздоровление вселяло надежду. Может быть, подумал Джо, это никогда не кончится. Может быть, его семья была другой. Может быть, они сумеют разрушить уродливое наследие этой болезни. Они с Кэти были настроены оптимистично. Но когда Джоуи стало хуже, Джо начал торговаться с Богом. “Дай Джоуи еще год, неделю, еще один день” — пока он просто не стал молиться, чтобы его маленький мальчик больше не страдал.

Лэпи часто говорил, что у Джоуи девять жизней. Всякий раз, когда он вводил антибиотики, Джоуи оживлялся и становился лучше. Если он прибудет в больницу больным и будет с трудом дышать, кислород вернет его к жизни. Много раз Джоуи так страдал от кислородного голодания, что синел, но после обычных процедур Лэпи Джоуи бегал по Бернхэму-4 на следующий день, как ни в чем не бывало, взрываясь жизнью больше, чем целая горстка здоровых детей его возраста.

Но на этот раз все было по-другому. На этот раз Джоуи не стало лучше. В свои двенадцать с половиной лет он весил едва пятьдесят фунтов. Он снова посинел, горел в лихорадке и тяжело дышал. Ошеломляющие дозы антибиотиков, даже новых, уже не могли заглушить нарастающую бактериальную инфекцию, разрушающую легочную ткань. Слизь в легких Джоуи была такой плотной и неподвижной, что кислород почти не мог проникнуть внутрь.

В ночь на 22 ноября Джо и Кэти прервали ритуал. Джо чувствовал себя неловко и не хотел оставлять Джоуи одного, поэтому он решил остаться в больнице, пока Кэти уедет домой на несколько часов. А на следующий день, 23 ноября, доктор Лэпи сказал Джо и Кэти, что время пришло. Джоуи проспал почти все свое пребывание. Его тело изголодалось по воздуху, который никто не мог доставить, и грудь беззвучно вздымалась. Единственным оставшимся вариантом был аппарат искусственной вентиляции легких, а это означало, что Джоуи придется провести остаток жизни в отделении интенсивной терапии среди путаницы трубок и механизмов — и даже это может дать ему еще несколько дней. Они втроем обсуждали этот вариант задолго до сегодняшнего дня, и никто, ни Лэпи, ни Джо, ни Кэти, не хотел этого для Джоуи. Но было одно, что Лэпи мог предложить Джоуи — приятную смерть, свободную от страха.

У Лэпи был незавидный опыт в организации этих последних мгновений. Но с Джоуи, с которым он был так близок почти двенадцать лет, это было особенно душераздирающе. Убедиться, что Джоуи не болит, и успокоить его, что он в порядке, просто хочет спать, было особенно важно для ребенка-подростка, который был храбрым и даже сейчас верил, что выздоровеет и вернется к играм со своими друзьями. Всего несколько месяцев назад репортер спросил Джоуи, что бы он сказал другу, если бы у него обнаружили муковисцидоз. Джоуи ответил: “Я бы сказал им, чтобы они держались там, потому что они находят новые открытия, новые вещи, каждый день”.

Среди всех детей, которых лечил доктор Лэпи, Джоуи выделялся. Он никогда не видел, чтобы Джоуи плакал или жалел себя. Он никогда не говорил: “Почему я?” Он никогда не сдавался. Он всегда верил, что ему станет лучше и что когда-нибудь найдется лекарство. Долг Лэпи как врача и друга Джоуи состоял в том, чтобы никогда не поколебать эту веру. Поэтому в тот последний день Лэпи сказал ему: “Я думаю, мы дадим тебе какое-нибудь лекарство, потому что ты устал. Тебе очень, очень нужно поспать, чтобы стать сильнее”. С этими словами он дал Джоуи морфий, чтобы дать отдохнуть его измученному маленькому телу.

Для здорового ребенка морфий расслабляет. Для Джоуи это было не так. Морфий успокоил его дыхание и освободил тело от стремления выбросить углекислый газ, позволив ему спокойно подняться в крови и мягко ввести тело в кому. Углекислый газ, естественно, убаюкивал Джоуи, пока они шептали: “Мы любим тебя, Джоуи”.

—”Я тоже вас люблю, ребята,” – ответил Джоуи.

—”У тебя что-нибудь болит?” – тихо спросил Джо.

—”Э-э-э,” – пробормотал Джо, качая головой. —”Я просто очень устал. Увидимся завтра, ребята”.

В пять тридцать вечера он мирно скончался на руках у родителей.

Смерть Джоуи пробила брешь в сердце его общины в Бельмонте. На мессу в церкви Святого Иосифа в среду, 26 ноября, незадолго до Дня Благодарения собралось более тысячи человек: врачи и медсестры из больницы, другие семьи, чьи дети заболели туберкулезом, волонтеры из местного отделения Фонда, друзья и родственники со всего штата, учителя и семьи из его начальной и средней школ и целая река плачущих детей.

Они заполнили церковь, стоя на коленях на скамьях, пока отец родни Копп доставал мессу из-за крошечного гробика Джоуи, стоявшего перед алтарем.

Ни Джо, ни Кэти не думали, что потеряют своего мальчика так скоро, и многие друзья и родственники думали, что О’Доннеллы никогда не проиграют битву. Их решимость и жизнерадостность Джоуи, его харизма и жизнерадостность одурачили всех. Но в конце концов его крошечное тело просто сдалось.

Когда дело касалось фонда, его бизнеса и семьи, Джо всегда шел впереди. В этот день он прогнулся. Он попросил Пола Дель Росси, “дядю” Джоуи, произнести надгробную речь.

Дель рассказал собравшимся о недавнем моменте, которым Джоуи поделился со своими родителями, когда Джоуи сказал им, что “время на Земле было как мгновение ока, и что небеса будут особым местом без терапии, и что его родители встретят его там”, добавив, что “они доберутся туда через гиперпространство — его любимый трюк в одной из его многочисленных видеоигр. И дел поделилась стихотворением: “Сколько? Сколько? ” Шелла Сильверстайна о том, как жить и любить в полной мере и быть любимым в ответ.

—”По этим меркам,” – сказал Дель, — “наш друг Джоуи прожил много хороших дней с огромной любовью к каждому из нас”.

О’Доннеллы были безутешны в течение многих месяцев. Кэти была так убита горем, что почти ничего не ела и не прибавила в весе во время последнего триместра. Джо каждый день возвращался с работы рано, чтобы они с Кэти могли быть вместе и утешать друг друга. И каждый вечер, пока не родилась Кейт, они ужинали вдвоем.

Вместе супруги лишь однажды посетили кладбище Маунт-Оберн, где был похоронен Джоуи. Видеть боль и отчаяние друг друга было невыносимо для них обоих, и с тех пор они договорились навещать друг друга порознь.

Последние двенадцать лет они спали с открытыми глазами, чувствуя каждый вздох Джоуи, когда он кашлял каждую ночь своей жизни. Теперь в доме стояла оглушительная тишина, и это разрывало их изнутри. Тем не менее, когда они были окружены друзьями и семьей, они утешали других. Через несколько недель после похорон Кэти пригласила друзей Джоуи к себе домой, чтобы поговорить с ними о его смерти, поощряя растерянных мальчиков с опухшими от слез глазами говорить и задавать вопросы.

—”Я даже не знал, что он так болен, Миссис О’Доннелл,” — сказал Эдди, и слезы потекли по его лицу.

— “Я тоже. Я имею в виду, мы просто болтали и болтались с ним,” — сказал Тимми, — “у него просто был этот кашель, как всегда”.

— “Он всегда возвращался домой из больницы,” — сказал Эндрю. — “Не понимаю, почему на этот раз все было по-другому”.

Когда они вышли из дома, Кэти подарила каждому из них игрушки — трансформеры, модели из “Звездных войн”, видеоигры — принадлежавшие Джоуи, забавные вещи, пропитанные воспоминаниями о ее сыне, вещи, которые ей было слишком больно хранить, но которые могли бы утешить его друзей, вещи, которыми они могли бы наслаждаться и лелеять.

Вопреки всем ожиданиям, через несколько недель Джо и Кэти устроили Рождество у себя дома, как делали это с тех пор, как Джоуи исполнилось два года. Кэти хотела сохранить традицию. Но в тот год рождественской елки не было. Все украшения были сделаны Джоуи, и Кэти не могла их повесить. Вместо этого в углу стояла Рождественская елочная композиция из пуансеттий, и около двадцати членов семьи заполнили дом, наполняя его теплом и пониманием людей, которые любили Джоуи больше всех и которые чувствовали отсутствие Джоуи так же, как и они.

Всего через три месяца — 25 февраля, на три недели раньше срока — родилась Кейт. Ее рождение стало вехой не только для Джо и Кэти, но и для Бостонского сообщества муковисцидозистов, которые все знали О’Доннеллов. Это было еще одним доказательством того, что семьи с муковисцидозом в анамнезе теперь имеют возможность иметь здоровых детей. И Кейт действительно была здорова, ела и спала так, как Кэти и Джо никогда не знали, что ребенок может. Она почти не плакала. Она как будто чувствовала хрупкость Кэти — как будто знала, что Кэти не сможет с этим справиться. В мрачной тени горя Кэти была поражена тем, что может чувствовать такую радость.

В течение нескольких месяцев после смерти Джоуи, а затем рождения Кейт, дом О’Доннеллов оставался местом притяжения для друзей Джоуи, которые все еще приходили играть в игры, которые О’Доннеллы держали после смерти Джоуи. Кэти была рада их видеть. Она знала, через что они проходят, и это посещение было для них полезным. Они тоже должны были каким-то образом пройти через это. После рождения Кейт одноклассники Джоуи, особенно девочки, приходили посмотреть на нее, любопытствуя, похожа ли она на их любимую подругу.

Но через некоторое время визиты прекратились.

Борьба Джоуи закончилась. Но у Джо и Кэти, несмотря на болезнь, забравшую их ребенка, этого не было.

ГЛАВА 24

Безумная Погоня

1987

Медицина — это не только наука, но и искусство. Она не состоит из рецептурных таблеток и пластырей; она имеет дело с самими процессами жизни, которые должны быть поняты, прежде чем ими можно будет управлять. -Парацельс, швейцарский врач и алхимик

Пока О’Доннеллы изо всех сил пытались научиться жить без Джоуи, который так долго формировал их жизнь, те, кто искал ген, который, как они верили, приведет к исцелению, чувствовали прилив надежды. С тех пор как два года назад в журнале Nature был опубликован отчет, раскрывающий расположение гена муковисцидоза на хромосоме 7, Цуй нанял двух новых талантов, чтобы присоединиться к его лаборатории и помочь найти сам ген. В 1986 году он впервые нанял Джоанну Ромменс, новоиспеченную докторскую химию из Нью-Брансуика для работы над медицинской проблемой. Двадцатишестилетней девушке не хватало опыта в генетике человека, но она стремилась учиться и получила восторженные отзывы от своего научного руководителя.

Второй кандидатурой Цуй в 1987 году стала генетик Батшева Керем, которая родилась, выросла и получила образование в Израиле и изучала генетику в Еврейском университете. Миниатюрная, с мягким голосом, с напряженным взглядом, обрамленным коротко остриженными светло-каштановыми волосами, в свои тридцать два года она уже имела публикации в двух ведущих научных журналах мира, Nature и Cell — впечатляющее достижение для такого молодого ученого. Ее муж только что закончил ординатуру по педиатрии, и пара искала по всему миру университет и больницу, где Керем могла бы работать в лаборатории генетики человека, а ее муж мог бы специализироваться в детской пульмонологии, лечить детей с заболеваниями дыхания и легких, включая муковисцидоз.

Супруги написали письма в учреждения Европы и Северной Америки, и Цуй первым ответил. Ему нужен был опытный генетик, чтобы клонировать ген муковисцидоза, и Керем выглядела отличной кандидатурой. После встречи с Цуй в Германии на конференции в 1986 году, чтобы обсудить проект, она согласилась переехать в Торонто. Цуй был также мягким и страстным, и он показался Керем добрым-то, что она ценила как мать двоих детей, переезжающих в лабораторию с очень конкурентоспособным проектом.

Детская пульмонологическая программа “SickKids” также была удачной партией для ее мужа, Эйтана, который будет всего несколькими этажами ниже лечить детей и проводить медицинские исследования в клинике муковисцидоза. Когда Керем приехала в сентябре 1987 года, Цуй был ошеломлен, узнав, что у нее есть две маленькие дочери. Он понятия не имел, что она мать, и не мог себе представить, как она будет совмещать свою лабораторную работу с уходом за детьми. Но он воздержался от каких-либо слов и быстро понял, что она была чрезвычайно эффективна. Она и Ромменс также эффективно сочетались в личности и рабочих привычках.

Цуй ожидал, что Ромменс и Керем станут ключевыми игроками в поиске гена. Это был большой проект, и Цуй нуждался в энергичных, талантливых ученых с интеллектуальной огневой мощью, чтобы генерировать и интерпретировать все генетические данные. У него было несколько серьезных конкурентов: Боб Уильямсон в Лондоне, чей миллионный грант от CF Trust купил ему небольшую армию студентов, аспирантов и техников; Рэй Уайт в Юте, который хорошо финансировался HHMI, а также имел большую команду; и в конце февраля 1987 года новичок Фрэнсис Коллинз, который использовал метод, который он помог разработать-хромосомный прыжок, — начал искать ген муковисцидоза.

Со времени своей публикации в 1985 году Цуй изучал маркеры из канадских семей, чтобы сузить местоположение мутации. Это была медленная и изнурительная работа, но прогресс был неуклонным.

В апреле 1987 года Цуй больше не сотрудничал с Донис-Келлер и Collaborative Research, Inc. Соглашение между ними органически закончилось после обнаружения первого маркера, связанного с муковисцидозом, и после того, как они опубликовали две статьи вместе в 1985 году, не было никакой дальнейшей переписки или сотрудничества. Теперь Цуй мог свободно говорить о своей работе, и 29 апреля 1987 года он вылетел из Торонто в Лондон, чтобы выступить с докладом о картировании гена муковисцидоза. Аудиторией было почтенное Королевское общество — братство выдающихся ученых и светил.

Это была захватывающая возможность, и он был рад поделиться своими успехами, хотя у него были затуманенные глаза и легкая дезориентация после долгого полета. Но незадолго до того, как Цуй вышел на сцену, чтобы выступить в Карлтон-Хаусе, доме королевского общества, к нему подошел Боб Уильямсон, держа в руках что-то похожее на препринт журнальной статьи. — “Лап-Чи, ты должен увидеть это прежде, чем это увидят другие,” — сказал он ему.

Весь разговор Цуя был посвящен новым маркерам, которые его команда в Торонто связала с этим геном. Но беглый взгляд на статью Уильямсона показал, что лондонская команда выиграла гонку. Первая часть названия гласила: “Кандидат на Локус муковисцидоза”, предполагая, что Уильямсон захватил по крайней мере часть гена-изгоя. Все еще в тумане и с запаздыванием от смены часовых поясов, Цуй просмотрел данные Уильямсона, но не увидел доказательств, что Уильямсон идентифицировал ген. Да, новый маркер, обнаруженный Уильямсоном, был чрезвычайно близок к гену муковисцидоза — это было ясно, — но не было очевидно, вызывает ли этот сегмент ДНК болезнь. Не было никакой информации о реальной ДНК, ничего о потенциальном Гене и никакого описания мутации в гене, которая вызвала болезнь. Цую не показалось, что Уильямсон нашел мутацию.

Все, чего хотел Цуй, — это сесть и прочитать всю статью от начала до конца. Но теперь ему предстояло представить работу, которая вполне могла устареть. Тем не менее, подавив чувство неловкости, он поднялся на трибуну и невозмутимо заговорил.

Тем временем Уильямсон подошел к организаторам, попросив несколько минут, чтобы показать некоторые из его собственных слайдов. Переговоры в Королевском обществе были только приглашением, поэтому просьба Уильямсона была неортодоксальной, но материал был подходящим, и организаторы согласились, позволив ему представить три слайда. Менее чем пятиминутная презентация вызвала большой отклик и множество вопросов.

Уильямсон любезно пригласил Цуя, все еще не оправившегося от новостей, прийти к нему в лабораторию, где в тот же день должна была состояться пресс-конференция. Цуй ненадолго зашел, но ушел до того, как прибыли телевизионщики и газетные репортеры. На следующий день в газетах появились фотографии Уильямсона и его команды, держащих в руках рентгеновскую пленку с последовательностью ДНК, которая казалась черно-белой черточкой на фоне их ярко-белых халатов.

На следующий день, когда Цуй и Уильямсон сидели в пабе, расположенном в подвале больницы Святой Марии, Цуй указал на фотографию в газете и поддразнил Уильямсона: “Уильямсон побледнел, очевидно, еще не осознавая, что его репортаж попал на первую полосу газеты, прежде чем появился в журнале”. Цуй шутил, но выражение лица Уильямсона говорило о том, что он боялся, что кто-то прочтет последовательность и расшифрует весь ген, прежде чем он успеет закончить. Он попросил коллег собрать все бумаги в баре — бессмысленный жест, учитывая, что копии были разбросаны по всему Лондону.

В тот вечер, когда Цуй ехал в Оксфорд, он купил на вокзале пару экземпляров газеты, чтобы получше рассмотреть фотографию, которую унес Уильямсон. Цуй не думал, что у Уильямсона есть такой ген. Но многие другие во всем мире сделали бы это, как только “ген-кандидат” Уильямсона для муковисцидоза был опубликован в Nature.

Как и предсказывал Цуй, публикация Уильямсона 30 апреля 1987 года попала в заголовки газет Америки, Австралии, Канады и Великобритании. Британская газета Guardian сообщила: “Ученые точно определили место мутантного гена, вызывающего муковисцидоз, смертельное заболевание, которое поражает 6000 детей и молодых взрослых в Великобритании. Ожидается, что лечение будет в целом доступно в течение 10 лет. В другой истории медицинский директор Фонда муковисцидоза Боб Билл сказал “Ассошиэйтед Пресс”: —”Это следующий важный шаг в нашей способности идентифицировать ген, а затем и основной дефект при муковисцидозе”. Роберт Дресинг, все еще президент Фонда муковисцидоза, сказал репортеру из Chicago Tribune: — “Это, кажется, жарко, и есть очень большой оптимизм, что этот сегмент вполне может содержать ген… Если это правда, то она может быть подтверждена через … несколько месяцев”. Члены команды Уильямсона начали получать предложения о работе из других университетов и вскоре ушли, чтобы открыть свои собственные лаборатории.

Препринт научной рукописи, которую Уильямсон дал Цую, когда они встретились в Королевском обществе, вызвал шок в лаборатории Торонто, оставив команду Цуя побежденной и подавленной. После прочтения газетных сообщений об открытии многие лаборатории по всему миру прекратили свои исследования в области муковисцидоза. Национальные институты здравоохранения наложили мораторий на финансирование всех поисков генов муковисцидоза, включая работу Цуя, утверждая, что Уильямсон уже преуспел.

Когда примерно через неделю по почте наконец пришел дневник с докладом Уильямсона, Цуй и Ромменс тщательно изучили каждую деталь, включая изображения, которые не были включены в черновик. Фрагмент ДНК, описанный командой Уильямсона, был ближе к гену, чем все, что обнаружила команда Цуя — или кто-либо еще. Эта новость особенно деморализовала Ромменс. Она тащилась в лабораторию каждый день, лишенная энергии и энтузиазма, с тех пор как Цуй вернулся из Лондона; теперь, после публикации Уильямсона, ее уныние только усилилось.

Когда Керем прибыла несколько месяцев спустя, в сентябре 1987 года, она и Ромменс спросили Цуя, стоит ли продолжать. В любой момент Уильямсон мог опубликовать “pièce de résistance” – ген, мутация и доказательство, вызвавшие болезнь.

Подобно бейсбольному тренеру, подбадривающему проигравшую команду, Цуй заверил их, что их работа не напрасна, отказавшись отказаться от охоты. В конце концов, Цуй не видел никаких доказательств того, что Уильямсон обладал этим геном. Да, участок хромосомы, идентифицированный Уильямсоном, был унаследован вместе с болезнью. Но так много улик пропало. Уильямсон не показал, что этот ген был включен и активен в тех областях тела, которые поражались болезнью — легкие, поджелудочная железа, потовые железы. Он не нашел мутации, которую могли бы переносить только больные. И он не объяснил, как ген, который он нашел, на самом деле вызвал болезнь. Это были важнейшие улики. Для Цуя все, что было у британской команды, — это адрес на хромосоме. И даже если бы Уильямсон нашел этот ген, ему еще предстояло сделать массу захватывающих научных открытий. В конце концов, у них было пятьдесят семей, чтобы учиться. Поэтому он сказал своей команде с присущей ему жизнерадостностью и оптимизмом: “Нам не о чем беспокоиться, кроме наших собственных данных”.

Работа Уильямсона уничтожила большую часть конкурентов, поскольку исследователи перешли к другим генам. В Мичиганском университете газетные сообщения потрясли Коллинза, Драмма и остальных сотрудников их маленькой лаборатории. Но как только Коллинз прочитал опубликованное в журнале Исследование, он, как и Цуй, не был уверен, что Уильямсон имел правильный ген, и настоял, чтобы его команда продолжала работать.

Тем временем, когда весна перетекла в лето и сменилась осенью, в команде Уильямсона нарастали разочарование и давление. С самого начала ген “выглядел” неправильно. Генетические данные указывали на это место, но, когда команда Уильямсона исследовала ДНК, они не смогли найти мутацию, которая появилась у больных детей, но не у здоровых. Поскольку местоположение казалось правильным, команда Уильямсона проигнорировала другие данные, которые предполагали, что участок ДНК, который они считали геном, не включал мутацию, вызвавшую муковисцидоз.

Через полгода после апрельской публикации Уильямсон публично признал на Международном конгрессе педиатров в Париже, что совершил ошибку. Его команда нашла не ген, а всего лишь фрагмент ДНК поблизости. Ген, который вызвал муковисцидоз, все еще не был обнаружен; приз все еще был там. Уильямсон позвонил своему другу Дону Фредриксону, директору Национального института здравоохранения, и сказал ему, что мораторий на финансирование должен быть отменен. Вскоре после этого деньги начали поступать в группу Цуя и других, работающих над муковисцидозом.

Теперь, когда охота возобновилась, задача состояла в том, чтобы заставить ее идти быстрее. Цуй использовал хромосомную ходьбу, чтобы найти ген, причем каждый шаг охватывал примерно от одной до пяти тысяч букв. Подход был утомительным и медленным, но в то же время чрезвычайно безопасным: не было никаких сомнений, что команда в конечном итоге найдет ген. Сколько времени это займет, зависело от того, как быстро Керем, Ромменс и остальные члены команды смогут завершить генетический анализ пятидесяти семей. Техника хромосомного прыжка, которую использовал Коллинз, была быстрее, перепрыгивая через большие участки генетической местности, по сто тысяч букв за раз, но было трудно и требовалось много времени, чтобы определить, был ли прыжок к гену или от него. И конечно, они рисковали перепрыгнуть через ген и полностью его упустить.

Идеальная ситуация состояла в том, чтобы ходить и прыгать одновременно, причем некоторые члены команды прыгали, в то время как другие члены шли к гену, медленно и неуклонно, с каждым новым прыжком. И ни в лаборатории Коллинза, ни в лаборатории Цую не было достаточно людей, чтобы взять на себя обе задачи в одиночку.

В конце 1987 года, на заседании Американского общества генетики человека в Сан-Диего, Цуй заметил Коллинза, сидевшего неподалеку после презентации его последнего исследования прыжков хромосом, которое он и Митч Драмм провели в Мичигане. Цуй сел рядом с ним, и в теплом солнечном свете за пределами конференц-центра они начали обсуждать, что делают их лаборатории. Цуй предложил им объединиться: как только Коллинз совершит прыжок, команда Цуя сможет “идти” от новой стартовой точки.

Для Цуя вся эта история с Уильямсоном была напряженной и неприятной, и сказалась на всех членах его лаборатории; он не хотел, чтобы кто-то пришел туда первым. Хотя он был уверен, что его команда получит ген, работа с Коллинзом может быть немного быстрее, чем работа в одиночку — и с конкуренцией со стороны других лабораторий по всему миру, не говоря уже о постоянном напоминании о пациентах всего несколькими этажами ниже его лаборатории, каждая сэкономленная минута была драгоценна. И Коллинзу объединение сил казалось разумным. За последние несколько месяцев команда Цуя обнаружила новые маркеры, которые были даже ближе к гену, чем у Уильямсона, и приглашение Цуя было легким и удобным.

Две лаборатории находились в 450 километрах друг от друга — пять часов езды, — поэтому команды впервые встретились на полпути между Торонто и Анн-Арбором в Лондоне, Онтарио, для интенсивного дневного научного обмена. Члены обеих лабораторий собрались в конференц-зале без окон, освещенном флуоресцентными лампами, чтобы обменяться данными и маркерами и составить план действий для каждой команды. Грубо говоря, команда Коллинза будет прыгать, а команда Цуя — ходить. Керем завершит все генетические анализы, проверит ДНК канадских семей, чтобы определить, кто несет каждый маркер.

В промежутках между рандеву в “Холидей Инн” лаборатории поддерживали связь по телефону и факсу, посылая свитки данных, которые мог видеть и передавать каждый человек в лаборатории. Прозрачность была ключевым фактором; если кто-то почувствует, что другая группа скрывает данные, сотрудничество рухнет. Драмм был главным в лаборатории Коллинза, а Ромменс — главным в лаборатории Цуя. Хотя Фонд муковисцидоза финансировал обе лаборатории, Билл говорил в основном с Коллинзом. У них обоих было схожее чувство юмора, что было важно по мере того, как интенсивность и темп исследований возрастали. Телефонные звонки Билла Коллинзу стали более частыми. —”Я сижу у телефона и жду, когда ты позвонишь и скажешь, что нашел ген, но ты не звонишь, так что же происходит?” Это было немного насмешливо, но Коллинз знал, что он говорит серьезно.

Цуй был картографом, его команда наносила на карту каждый фрагмент ДНК, который расшифровывали Ромменс и Драмм. Каждый сегмент ДНК, который был упорядочен, был длиной в пару сотен нуклеотидов, и Керем помогал Цую, выравнивая каждый из них вручную с предыдущим участком ДНК, чтобы обеспечить непрерывное покрытие хромосомы. Маркер на конце каждого сегмента затем использовался в качестве приманки, чтобы выловить новый фрагмент ДНК из прыгающей библиотеки Коллинза, который, как они надеялись, будет ближе к месту гена.

Затем Ромменсу и Драмм предстояла безумно сложная, требующая времени задача — выяснить, был ли каждый новый прыжок направлен к гену или от него, или же он полностью прошел. В дополнение к прыгающей библиотеке Драмм также сделал коллекцию ДНК с более высоким разрешением, называемую “ходячей библиотекой”, которая делала меньшие шаги и позволяла исследователям заглянуть в ландшафт генома, через который они перепрыгивали. Иногда, после прыжка в новое место с кусочком ДНК, который Драмм прислал из Мичигана, они неделями шли в неправильном направлении, заставляя ее задуматься, экономит ли прыжок вообще время. Но как только Ромменс подтвердил, что прыжок идет в правильном направлении, цикл продолжился. Драмм будет посылать ДНК из библиотеки прыжков и ходьбы Ромменсу, Ромменс будет использовать ДНК, чтобы найти новые маркеры, а Драмм будет использовать новые маркеры, чтобы выудить новый сегмент ДНК ближе к гену.

Теперь, когда команда была очень близка к гену, оценка LOD — статистическая мера, используемая для определения того, связан ли маркер с геном и его удаленность от него, — по техническим причинам больше не была полезной. Единственный способ выяснить, были ли они ближе к гену, состоял в том, чтобы проверить ДНК семей с коллекциями маркеров, называемых гаплотипами, чтобы выяснить, кто какие из них несет; это была работа Керем. Носили ли их здоровые братья и сестры? Только больные дети? Больные дети и их родители, которые были носителями? Если все дети с муковисцидозом несли определенный гаплотип, это означало, что определенный фрагмент ДНК передавался в течение сотен поколений без изменений и, вероятно, содержал мутацию, вызвавшую болезнь.

По мере расшифровки новых последовательностей обе лаборатории изучали генетический код потенциальных генов и выясняли, имеют ли эти гены правильные характеристики, чтобы быть причиной муковисцидоза. Но искать гены было непросто, потому что они были написаны тем же четырехбуквенным алфавитом, что и ДНК, которая не кодирует ничего узнаваемого. Это было похоже на поиск Связного предложения среди миллионов слов, просто случайно связанных вместе.

Первым тестом на выявление значимой ДНК было сравнение ее с генетическим кодом других видов — тест, который уместно назвать зооблоком. Гены, выполняющие важные функции в клетке, обычно сохраняются в процессе эволюции. Таким образом, даже если два вида разделились миллионы лет назад, они все еще могут нести одни и те же генетические инструкции для важных белков. Если участок ДНК был обнаружен у нескольких видов, это был хороший признак того, что это может быть ген, но даже тогда это не было доказательством. Геном, как на собственном горьком опыте убедились команды Цуя и Коллинза, — это накопитель, цепляющийся за ДНК, даже когда она больше не важна. Команды часто обманывались соблазнительными последовательностями ДНК, которые, казалось, были достаточно ценными, чтобы сохраняться в течение сотен миллионов лет, только чтобы обнаружить, что они были просто генетическим детритом, накопленным в ходе эволюции. Ложные срабатывания отнимали так много времени и энергии, что Цуй все больше и больше подозрительно относился к каждой многообещающей зацепке. Но выбора не было, кроме как идти вперед.

Получение положительного пятна зоопарка было только первым шагом. Для следующего критического доказательства Цуй должен был показать, что ген был включен и активно вырабатывал белки в потовых железах, кишечнике, легких и поджелудочной железе — местах, где болезнь поражала сильнее всего. Из исследований библиотек кДНК, полученных Джеком Риорданом из клеток его собственных потовых желез около пяти лет назад, команда знала, что в потовых железах относительно мало генов, поэтому правильный ген должен был быть в этом коротком списке. Это был момент, когда многие многообещающие гены-кандидаты были исключены из рассмотрения.

Если участок ДНК — кода проходил эти два теста — он присутствовал у других видов и включался в нужных частях тела, то он сигнализировал, что это ген-кандидат. Но Цуй хотел получить больше доказательств, прежде чем поверить, что у них есть ген, вызывающий муковисцидоз.

Было еще одно ключевое требование, чтобы доказать, что он ответственен за возникновение муковисцидоза: ген должен был содержать мутацию, переносимую как пациентами, так и их родителями. Чтобы определить это, команда использовала ДНК из пятидесяти семей, которые Цуй собирал с тех пор, как впервые приехал в Торонто семь лет назад, чтобы выполнить гаплотипический анализ-задание Керем. Керем изучала ДНК как больных, так и здоровых детей на предмет конкретных наборов полиморфизмов и следила за их наследственностью от родителей к детям, ища маркеры, которые отличались бы между пациентами и их здоровыми братьями и сестрами.

Это доказательство, которое искала Керем, было необычным. Как правило, доказательство того, что ген вызвал заболевание, искали, сравнивая поведение здорового белка с мутировавшим и показывая с помощью биохимии, что мутировавший белок не может выполнять свою работу. Но в случае с муковисцидозом никто не знал, какой белок не работает. Вот почему Цуй использовал генетический анализ, чтобы отследить местоположение гена. Только тогда они могли понять, какой белок был нарушен.

Накопление всех этих доказательств было сложным и трудоемким делом, но была еще одна причина, по которой эта генная охота оказалась такой сложной-та, которая не имела ничего общего с муковисцидозом, а скорее с нынешним пониманием человеческого генома. В конце 1980-х годов генетики полагали, что число генов в геноме составляет около 150 000 — примерно в шесть раз больше, чем окончательное число, фактически обнаруженное в ходе проекта “Геном человека”. Основываясь на этом предположении, Цуй и Коллинз ожидали, что интервал, через который они путешествовали, будет богат генами — генетическим тропическим лесом, где один ген последовательно следует за другим. Но это было не так. Местность была бесплодной, отсутствие генов тревожило. Казалось, что в этой части генома должно быть только два гена, включая неправильный, который был неправильно идентифицирован группой Боба Уильямсона, и настоящий ген муковисцидоза, который они все еще искали.

К концу 1988 года кто-то работал в лабораториях Цуя и Коллинза в любое время суток. Ромменс и Керем работали особенно тесно и слаженно, как правая и левая руки. Дети Керем ограничивали время, в которое она была свободна, поэтому две женщины должны были работать в команде: Ромменс, молодой и одинокий, должен был остаться, чтобы завершить эксперименты и начать новые, которые Керем продолжил бы на следующее утро. Каждую пятницу после обеда Цуй, Ромменс и Керем вместе с несколькими техниками и студентами втискивались в кабинет Цуя, чтобы спланировать эксперименты на следующую неделю.

Когда 1988 год перешел в 1989-й, и Ромменс, и Керем почувствовали, что с ДНК и маркерами, которые они анализировали, происходит что-то захватывающее. Первым признаком было то, что сегмент ДНК, который они только что расшифровали в начале нового года, присутствовал и у других видов. У кур, крупного рогатого скота и свиней был похожий генетический код, предполагающий, что ДНК, которую они рассматривали, была важной.

Но был ли этот сегмент ДНК включен в потовых железах? Когда Ромменс сравнил часть гена с библиотекой активных генов потовых желез Риордана, она нашла совпадение. Воодушевленная, она затем изучила библиотеки генов других органов, разрушенных или разрушенных муковисцидозом — легких, поджелудочной железы, полипов носа, толстой кишки и печени — чтобы увидеть, какие гены были активны в этих тканях. И как она и надеялась, ДНК соответствовала Гену, присутствующему в этих библиотеках.

Пока Цуй, Керем и Ромменс проверяли генетическую ценность этого фрагмента ДНК, остальная команда в Торонто, а также Коллинз и Драмм в Мичигане усердно работали, чтобы отследить оставшийся участок гена. Это был сложный процесс, потому что гены не записываются в ДНК как непрерывные цепочки букв — они модульны, разделены на небольшие сегменты, называемые экзонами, которые нанизаны вдоль хромосомы. В этом гене, по-видимому, было по меньшей мере двадцать четыре экзона, прерываемых промежуточными последовательностями, называемыми интронами (неправильно считавшимися в то время мусорной ДНК) — расположение, которое означало, что ген был распределен в общей сложности на 250 000 нуклеотидов. В тканях, где ген активен, машины в клетке транскрибируют ДНК, а затем сшивают вместе только экзоны. Как только этот конкретный ген был отредактирован, он сформировал плотное сообщение всего из 6129 нуклеотидов, которое транслировалось в белок длиной 1480 аминокислот.

В лабораториях Цуя и Коллинза, вместе взятых, над проектом работало около десяти человек. Многие секвенировали ДНК. Каждый фрагмент гена нужно было секвенировать несколько раз, чтобы убедиться, что ДНК правильно расшифрована — иначе было бы трудно отличить человеческую ошибку от мутации, вызывающей болезнь. Другие члены лаборатории, такие как Керем, работали над анализом гаплотипов для каждой семьи. Цуй и Коллинз анализировали все данные, полученные от студентов, аспирантов и техников в лабораториях. У каждого была своя роль.

В конце марта 1989 года, когда Торонто и Энн-Арбор все еще находились в глубокой зимней заморозке, лаборатории кипели от активности. В Торонто приезжие ученые и исследователи из других лабораторий подключились, чтобы помочь секвенировать и декодировать ген, стремясь принять участие в таком захватывающем проекте. Имея в руках большую часть гена, Ромменс начал секвенировать версию гена, взятую из потовой железы больного муковисцидозом, рядом с тем же геном, взятым у незатронутого родственника, ища любые мутации в ДНК пациента, которые могли бы быть ответственны за болезнь.

Было 6 часов вечера во вторник, 9 мая 1989 года, когда Ричард Розмахел, талантливый студент-старшекурсник, который два года назад присоединился к лаборатории Цуя для исследовательского проекта и остался там в качестве техника, ворвался в кабинет Цуя с чем-то, чтобы показать ему. Это была компьютерная распечатка, показывающая последние последовательности из параллельного секвенирования генов, и он бросил ее на заваленный бумагами стол Цуя, прежде чем тот успел очистить поверхность. Розмахель читал последовательность ДНК здорового субъекта и последовательность ДНК пациента, когда заметил, что в ДНК пациента не хватает трех букв-TTC, которые кодируют аминокислоту фенилаланин. Если делеция была реальной, а не ошибкой секвенирования, это означало, что у пациента с муковисцидозом отсутствовала одна аминокислота в позиции 508 белка.

Реакция Цуя была более сдержанной. Даже со всеми доказательствами, собранными Керем и Ромменсом — пятно в зоопарке, ген, включенный во всех нужных органах, и теперь мутация, которая присутствовала у пациента с муковисцидозом, но не у здорового субъекта, — ни Цуй, ни Керем, ни Ромменс не были полностью убеждены, что у них есть правильный ген. И еще меньше Цуй был убежден, что крохотная мутация, которую показал ему Розмахель, всего три недостающих нуклеотида, и есть причина смертельной болезни.

Отсутствие одной аминокислоты было равносильно отсутствию одной бусинки в серии из сотен. Что может сделать одна недостающая аминокислота? Кроме того, то, что выглядело как мутация, могло быть просто полиморфизмом — естественным изменением генетического кода между индивидуумами. Та же самая мутация должна была присутствовать в ДНК многих других — около 70 процентов пациентов, основываясь на анализах Керем, чтобы Цуй поверил в ее реальность. Кроме того, оба родителя должны иметь только одну копию мутации, а здоровые братья и сестры могут иметь, самое большее, только одну копию. Поэтому Керем приступила к критической задаче — проверить всех членов пятидесяти семей, чтобы определить, не испытывают ли они недостатка в ТТК на позиции 508.

Пока Керем тестировала их, Ромменс и Драмм продолжали расшифровывать остальную часть гена. Как только код появился, Ромменс передал его прямо в руки биохимика Джека Риордана. Хотя именно он нанял Цуя восемь лет назад для работы над поиском гена муковисцидоза, Риордан также работал над семейством белков, называемых транспортерами ABC, обнаруженных в таких разнообразных организмах, как люди, мыши и бактерии. Это были белки, встроенные в поверхность клетки, которые отвечали за перемещение химических веществ внутрь и наружу.

Теперь, чтобы помочь выяснить, какой тип белка производит этот ген, Цуй попросил Риордана взглянуть на последовательность генов. Риордан был биохимиком, специализирующимся на белках и их трехмерных структурах; у него было больше опыта, чем у кого-либо другого в команде, в интерпретации того, как цепочка аминокислот изгибается и сворачивается, образуя белок, кодируемый их геном.

Риордан начал искать ключи к типу белка, его форме, где он может жить в клетке и что он может делать.

Единственный намек на то, какой белок может кодировать мутантный ген, был получен шестью годами ранее в работах Ричарда Баучера и Пола Куинтона, чьи исследования показали, что проблема заключается в перемещении хлорида в клетку и из нее. Это наводило на мысль, что ген, который они искали, мог кодировать белок, напоминающий трубку или канал.

Используя недавно созданную базу данных белков под названием SWISS-PROT — кураторскую коллекцию белковых последовательностей на CD, которая периодически обновлялась последними открытиями исследователей и отправлялась в лаборатории по всему миру, Риордан набрал частичную последовательность аминокислот в новом белке и с удивлением наблюдал, как A, G, T и C начали согласовываться с последовательностями, которые кодировали известные белки: пигментные белки из глаза плодовой мухи и белки-переносчики, которые перемещали молекулы сахара и витамина В12 в бактерию E. coli и из нее.

Точно так же, как человеческие семьи имеют общие физические особенности, белковые семьи тоже. Белки, выполняющие общую функцию, имеют тенденцию выглядеть похожими. Риордан был мировым экспертом по ABC-транспортерам, и когда он читал последовательность аминокислот, которую расшифровали лаборатории Цуя и Коллинза, он заметил то, что никто другой на планете не обнаружил бы. Это особое расположение аминокислот образовывало пару змеевидных структур, которые зигзагообразно входили и выходили из мембраны, как нити, проходящие внутри и снаружи толстой ткани — это означало, что белок был транспортером. Риордан был в этом уверен. Изученные им ABC-транспортеры присутствовали в мембранах бактерий и использовали энергию для выкачивания смертельных лекарств, таких как антибиотики, из клетки, как водяной насос, опорожняющий дырявую лодку. Риордан предположил, что этот новый белок, как и другие родственные транспортеры, будет иметь форму трубки и вставлен во внешнюю мембрану клетки, как воздушный клапан в велосипедной шине. Если этот новый белок является переносчиком, может ли он отвечать за транспортировку хлорида в клетку и из нее? И если в этом белке-переносчике отсутствовала аминокислота и он был неправильно сложен, так что не мог выполнять свою работу, может ли это объяснить солевой дисбаланс, связанный с муковисцидозом?

Когда Ромменс скармливал Риордану последовательность ДНК, он анализировал ее и переводил в растущую цепь аминокислот, из которых получался белок. Его задача состояла в том, чтобы выяснить, как эта цепь складывается, закручивается и скручивается в сложную трехмерную структуру, чтобы выполнять свою функцию. Это была такая же загадка, как выяснить, как из одного куска проволоки можно сделать пончик. Некоторым аминокислотам нравился контакт с водой — они находились либо на поверхности клетки, либо внутри нее. Другие аминокислоты были маслянистыми и ненавидели воду-они жили внутри клеточной мембраны. Некоторые аминокислоты образуют мостики, связывающие отдаленные части белка. Другие участки белков образовывали спирали и листы, похожие на слоение круассана. Знания Риордана в области физики и химии помогли ему выяснить, какие атомы притягиваются друг к другу и любят прижиматься друг к другу, а какие отталкиваются друг от друга, заставляя сегменты аминокислотной цепи расходиться. Эти неизменные атомные предпочтения направляли сворачивание белка в одну и ту же структуру каждый раз, когда он создавался в клетке.

Пока Риордан изучал структуру белка, он продолжал думать о том, насколько незначительной была мутация. Белок был длиной 1480 аминокислот, и ему не хватало только одной аминокислоты в позиции 508. Это не было похоже на катастрофическое изменение, которое разрушило бы структуру или функцию этого огромного белка. Но каждый белок был особенным. Если изменение, мутация или делеция происходят в той области белка, которая имеет решающее значение для его конкретной функции, то даже небольшое изменение может сделать белок бесполезным. Если это происходит в той части белка, которая не столь критична-представьте себе дефект на ручке консервного ножа, а не на лезвии, — тогда даже большие мутации могут быть терпимы. Ни Риордан, никто-либо другой не имели понятия, какое влияние окажет удаленный ТТК на белок, но он знал, что мутация в уязвимом месте может испортить весь дизайн — как пропущенный шаг в сложном оригами.

В то время как другие думали о форме белка и его возможной роли в муковисцидозе, миссия Керем проверяла всех людей в ее наборе из пятидесяти семей, чтобы увидеть, какие из них несут делецию TTC. Один за другим она брала ДНК каждого родителя и ребенка в каждой из семей и проверяла их ДНК, чтобы увидеть, какую версию гена они несут: ту, с аминокислотой в положении 508, или ту, без нее.

Когда она закончила анализы и подсчитала результаты, она увидела, что у 70 процентов детей и молодых взрослых с муковисцидозом было две копии гена, в которых отсутствовал ТТК. Керем также смогла показать, что у пациентов с двумя копиями мутации в положении 508 их мать и отец несли один ген с мутацией 508 и одну нормальную копию. Открытие было волнующим, хотя и притупленным неудобным вопросом: почему 100% пациентов не были носителями этой мутации? Были ли другие мутации, скрывающиеся в этом гене, которые вызвали эту болезнь в оставшихся 30 процентах? Нужно было еще кое-что сделать. На данный момент, однако, 70-процентный результат был впечатляющим. Это было доказательством того, что, по крайней мере, для канадского населения, это была первичная мутация, приводящая к этой болезни: каждый, кто носил две копии мутации, был болен.

ГЛАВА 25

Ген

1989

Гены — это атомы наследственности. – Сеймур Бензер, физик и генетик поведения

В июне 1989 года Лап-Чи Цуй и Фрэнсис Коллинз были на семинаре в Йельском университете, чтобы обсудить картирование генома человека, когда Батшева Керем отправила по факсу обновленную информацию о том, что 70 процентов пациентов с муковисцидозом в их наборе данных из пятидесяти семей дали положительный результат на мутацию 508. Когда Цуй и Коллинз вошли в комнату, где находился Цуй, из портативного факсимильного аппарата, который канадский фонд муковисцидоза дал ему, чтобы он оставался на связи с лабораторией круглосуточно, извергались данные. Теперь же на полу были разбросаны доказательства того, что они действительно нашли нужный ген и мутацию, вызвавшую болезнь.

Джоанна Ромменс была так взволнована данными Керем, что не спала всю ночь. Она была уверена, что у них есть ген. Теперь, по ее мнению, доказательства были неопровержимы. Белок, кодируемый геном, вырабатывался в поврежденных болезнью органах, таких как легкие и потовые железы. Он не был сделан в таких местах, как мозг и кожа, которые казались нетронутыми муковисцидозом. Только больные дети несли две копии мутации, которую они назвали F508del: FST-аминокислота фенилаланин, 508 – ее местоположение, а del — сокращение от делеции. У родителей был только один экземпляр F508del. И функция белка также, казалось, соответствовала этой истории: согласно работе Джека Риордана, белок напоминал транспортер, встроенный в поверхность клетки, чтобы позволить какому-то типу молекул перемещаться внутрь или наружу.

Коллинз тоже был убежден. В тот вечер он радостно объявил, что они его получили. Ему хотелось кричать и кричать — хотя он сдерживался, отчасти потому, что постдок Боба Уильямсона Мартин Фаррелл, который все еще искал ген, находился в соседней комнате. Цуй, однако, упрямился и отказывался в это верить. Он был настроен скептически, и это было вполне уместно в длинной тени ошибочного заявления Уильямсона. Все еще оставался небольшой шанс, что эта мутация, отсутствующий TTC, был просто маркером, который был тесно связан с геном муковисцидоза —  не частью гена, но близко к нему. Цуй хотел получить больше данных, от большего числа семей. И он хотел получить математическое доказательство того, что это мутация, вызывающая болезнь.

Однако Цуй не был уверен, как сделать такой расчет, поэтому он позвонил своему другу Аравинде Чакраварти, генетику, который изначально поощрял Цуя отслеживать ген с помощью маркеров.

Когда Чакраварти ответил, Цуй попросил его приехать в Торонто как можно скорее. Голос Чакраварти взволнованно повысился. — “Вы нашли его, не так ли?”

Но Цуй отказался говорить ему об этом по телефону, оставаясь молчаливым и настаивая, чтобы он сел на следующий рейс. Чакраварти предположил, что Цуй совершил большой прорыв и, возможно, даже нашел мутацию, вызвавшую муковисцидоз. После фиаско с Уильямсоном Чакраварти понял, что ставки слишком высоки, чтобы откладывать поездку в Торонто, и купил билет на следующий день.

Там Цуй встретил его на стойке выдачи багажа в аэропорту.

— “А теперь скажи мне!” — Потребовал Чакраварти, как только запрыгнул в машину, пропуская любые тонкости. Цуй сводил его с ума неизвестностью.

Цуй покачал головой и улыбнулся, и Чакраварти увидел, что его друг наслаждается тем, как он нетерпеливо ерзает. — “Нет, нет, вы должны прийти и посмотреть доказательства”.

Цуй поехал прямо к больничным, и они вдвоем направились в лабораторию, где работало около полудюжины человек. Лаборатория Цуя была крошечной. У некоторых техников и студентов не было столов, и они работали на металлических тележках — таких можно было найти в ресторанах Дим-Сам, — которые можно было катить по лаборатории или по коридору. Они вошли в кабинет Цуя, где журналы, учебники, бумаги и ксерокопии справок были сложены на двух маленьких столах высотой в фут — наглядная атака для обычно аккуратного Чакраварти, чей стол должен был быть свободен от всякого мусора, чтобы он мог думать.

Цуй вытащил кусок рентгеновской пленки с колонками черных и прозрачных полос, показывающих последовательность ДНК. Затем он указал на мутацию — отсутствующий ТТК.

Чакраварти взял пленку и поднес ее к свету, чтобы рассмотреть узор полос. Затем Цуй передал ему еще несколько кусочков пленки, раскрыв мутацию у других пациентов и членов их семей. Не говоря ни слова, Чакраварти осмотрел их всех, его сердцебиение участилось, когда он посмотрел на данные каждой семьи.

Чакраварти понял, почему Цуй нуждался в нем. Команда Цуя использовала суррогаты-маркеры чтобы найти ген. Какие доказательства были у Цуя, что этот отсутствующий ТТК в позиции 508 на самом деле был мутацией, вызвавшей болезнь? Сколько еще он должен искать другие мутации? Он нуждался в Чакраварти, чтобы сделать статистический расчет, который доказал бы, что этот отсутствующий ТТК не был невинным свидетелем — что это была, на самом деле, мутация, вызывающая муковисцидоз у этих пациентов.

Для Чакраварти это не было сложным расчетом. Но это был первый случай, когда кто-то попытался вычислить значение Р (вероятность ошибиться) так точно в человеческой генетике. Чакраварти сделал расчеты вручную всего за несколько часов. Он вычислил, что вероятность того, что это не мутация, вызвавшая болезнь, была 1 из 105: один на октадециллион. Это были большие шансы. Было также убедительно, что никаких других мутаций-кандидатов даже не было обнаружено.

Он был готов отпраздновать это событие и улететь домой. Но Цуй покачал головой и, со своим характерным мягким смехом и кивком, сказал Чакраварти, что он должен остаться в Торонто, чтобы помочь ему и Керем написать статью по генетике. Это была самая важная из трех работ, которые должны были быть написаны, потому что именно она должна была доказать, что они обнаружили правильный ген и вызывающую болезнь мутацию внутри. Сначала, однако, они вдвоем отправились за бифштексом и выпили много вина.

Из-за трех экстраординарных элементов, которые требовались, чтобы найти ген, было написано три научных статьи. Первая описывает, как команды из Торонто и Мичигана нашли точное местоположение на хромосоме 7 с помощью комбинации ходьбы и нескольких прыжков через ДНК. Во втором будет подробно описано, как после того, как команда точно определила местоположение, они определили всю последовательность гена и перевели ее в белок — транспортный белок, — который, как они обнаружили, присутствовал в мембранах клеток в органах, пораженных муковисцидозом. В заключительной статье будет содержаться генетический анализ ДНК пациента и доказательство того, что отсутствующий ТТК был мутацией, вызвавшей болезнь.

Цуй не терял времени даром, готовя рукописи. На следующий день после прибытия Чакраварти Керем присоединился к Тсуи и Чакраварти, чтобы они могли вместе написать одну из трех статей. Чтобы освободить место, Цуй переложил несколько стопок бумаги со своего стола на пол, и в течение следующих нескольких дней они сидели втроем, причем Цуй писал первый черновик от руки на разлинованных желтых блокнотах, оставляя отверстия для генетических тестов на семьях, которые Керем все еще проводил в лаборатории. Только после того, как у них был твердый первый проект, Чакраварти полетел домой — где он пересмотрел все свои расчеты, просто чтобы быть уверенным.

В то время как Цуй, Керем, Риордан, Ромменс и Коллинз работали над оставшимися двумя статьями, чтобы представить их в один из самых престижных научных журналов мира, большинство членов команды в Торонто и Мичигане лихорадочно проводили эксперименты, подтверждали результаты и повторно упорядочивали части гена, чтобы убедиться, что код свободен от ошибок.

Написание одной статьи обычно занимало месяцы, но случай муковисцидоза был необычным. Каждая часть истории была новой, и они должны были публиковаться быстро, чтобы кто-то другой, возможно, Уильямсон, не подхватил их. Вместе эти три статьи рассказывали эпическую историю революционной стратегии генной охоты, основанной на наследственных паттернах генетических рынков, — исследования, которые Цуй начал в одиночку в 1983 году. Подход Цуя был радикальным отходом от традиционной стратегии: сначала схватить белок, а затем использовать его для поиска гена. Затем была техника хромосомного прыжка Коллинза, которая ускоряла заключительный этап охоты за генами.

Существует также неортодоксальные доказательства причинно-следственной связи. Как правило, биологи сравнивали функции нормандских мутировавших белков в пробирке в лаборатории, чтобы показать, чем они отличаются: как один работает, а другой нет. Здесь не было никаких физических доказательств; это, несомненно, придет позже, когда другие ученые исследуют функцию мутантного белка муковисцидоза. Вместо этого Керем продемонстрировал причинное доказательство, показав, что только больные дети несут две копии мутации, в то время как у их родителей только одна, как Чакраварти предоставил математическое обоснование.

Наконец, появился новый белок. Предыдущие работы предполагали, что муковисцидоз был вызван проблемами доставки хлорида в клетку и из нее. Теперь у Риордана был белок, который, казалось, идеально подходил — канал в форме пончика, который мог транспортировать хлорид. Цуй дал белку неуклюжее название регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза-CFTR для краткости — отражая неуверенность команды в том, является ли этот белок фактическим каналом для прохождения хлорида внутрь и наружу или регулирует другой белок, который это делает.

Публикация статей была запланирована на 8 сентября 1989 года. Но репортер, пронюхавший о находке, позвонил в лабораторию Коллинза поздно вечером. Август спросил, действительно ли они нашли ген, и аспирант, не готовый к засаде, проболтался.

Новость появилась за неделю до того, как рецензируемая статья появилась в журнале, нарушив научный этикет для раскрытия нового открытия и застав команды Торонто и Энн-Арбора совершенно врасплох. “Обнаружен ген муковисцидоза” и “Муковисцидоз должен улучшить лечение, тестирование”, сообщает United Press International (UPI). “Исследователи забивают генетическую первую больную детскую больницу командой изолятов причины муковисцидоза,” — трубила Toronto Star. “Исследователи выделяют ген, вызывающий муковисцидоз,” — пишет Los Angeles Times. “Муковисцидоз: охота за геном-убийцей”, — гласил заголовок в “Ньюсуик”. “Нью-Йорк Таймс” опубликовала самый обескураживающий заголовок: “Ученые разрабатывают новые методы обнаружения дефектов в генах”.

Это было хаотичное открытие. После нескольких месяцев круглосуточной работы в лаборатории, когда рукопись была готова к публикации, Керем вместе с семьей уехала из Торонто в трехнедельный поход по Соединенным Штатам. Когда они ехали в Монтану, они с мужем услышали по радио, что обнаружен ген муковисцидоза.

Керем был ошеломлен и сбит с толку; открытие должно было оставаться тайной до тех пор, пока 8 сентября не выйдет публикация. Неужели группа Боба Уильямсона зачерпнула их? Это было непонятно. Отчаявшись выяснить это, она тем же вечером поселила семью в отеле, чтобы они могли посмотреть новости. Когда они включили телевизор, Керем увидел, что Цуй, Ромменс, Риордан и Коллинз стоят рядом и отвечают на вопросы репортеров. Когда Керем и ее семья вернулись в Канаду, они увидели, что торонтские газеты упоминали, что израильский ученый был частью группы. Но Керем отсутствовал на всех фотографиях.

Теперь, когда открытие стало достоянием общественности, Фонд муковисцидоза и Фонд Говарда Хьюза, который поддерживал Коллинза, стремились прояснить свою финансовую роль в открытии и принять участие в пресс-конференциях, которые должны были состояться на следующий день. Юристы из Мичиганского университета и “SickKids” в Торонто изо всех сил пытались подать патенты на эту работу, споря о том, какая часть будущих гонораров пойдет каждому учреждению. Первая пресс-конференция в больнице для больных детей состоялась утром после того, как по телевидению передали эту историю, и еще до того, как Керем вернулся в город. Затем HHMI наняла самолет, чтобы доставить ученых из Торонто в Вашингтон, округ Колумбия, где в тот же день состоялась вторая пресс-конференция. На пресс-конференции Боб Дресинг, будучи президентом Фонда муковисцидоза, приветствовал открытие гена как “самый значительный научный прорыв” в этой болезни за последние сорок лет. “Мы можем, наконец, посмотреть в глаза детям и молодым людям с муковисцидозом и сказать им, что дверь в их будущее открыта”.

Коллинз сказал UPI, что он уже работает над тем, чтобы исправить генетический дефект, вызвавший муковисцидоз, с помощью генной терапии. Возможно, сказал он, ввести здоровый ген в легкие с помощью спрея. Но Коллинз предупредил: “Было бы несправедливо по отношению к людям с болезнью создавать чувство оптимизма, что теперь лекарство не за горами. Если болезнь была горой, а лекарство — вершиной,” – объяснял Коллинз в утреннем ток-шоу, — “то открытие гена привело их только в базовый лагерь”.

Вернувшись в Торонто, “SickKids” организовали неожиданный праздник для героев родного города, пригласив всех исследователей, а также семьи и пациентов центра муковисцидоза, многие из которых участвовали в исследовании, предоставив свои ДНК, семейную историю и другие клинические данные. Когда команда Цуя, включая всех техников-исследователей, вошла в комнату, толпа взорвалась радостными криками, аплодисментами и плачем. Родители и пациенты набросились на них, матери и отцы обнимали Керема в слезах, потрясенные тем, что она и другие сделали для их детей. Для Керема, пропустившего обе пресс-конференции, это было мощно, эмоционально, незабываемо.

Это была огромная победа для всех вовлеченных исследователей, как в Канаде, так и в США — научный Тур Де Форс, который определил траекторию их дальнейшей карьеры. Последовала лавина внимания прессы; в течение следующего года в лаборатории Цуя и Коллинза постоянно появлялись высокопоставленные лица и съемочные группы. Все основные исследователи получили приглашения от институтов по всему миру, чтобы поговорить о гене. Один из аспирантов Цуя шутил, что в течение года после публикации статей он видел Цуя по телевизору чаще, чем в лаборатории. Все они купались в лучах прогресса и чувствовали, что нанесли серьезный удар по этой болезни, которая, несмотря на то, что мучила человечество на протяжении тысячелетий, оставалась незамеченной всего лишь несколько коротких десятилетий назад.

Когда через пару недель статьи были наконец опубликованы, это открытие принесло им обложку журнала Science. На обложке была фотография пятилетнего темноволосого кареглазого Дэнни Бессетта, который сидел, скрестив ноги, и улыбался. У него был муковисцидоз, и он носил две копии мутации F508del, которую ученые только что обнаружили. Но болезнь еще не опустошила его тело, и он выглядел здоровым и невинным. Предполагалось, что теперь, с открытием гена, Дэнни вылечится и проживет долгую, здоровую жизнь. Редактор журнала Science Дэниел Кошланд подчеркнул это чувство в своей редакционной статье, поместив открытие гена в контекст: “В этом выпуске журнала Science есть история, которая не начинается в начале и не заканчивается в конце, но имеет очень счастливую середину. Начало положили фундаментальные исследования, позволившие искать генетическую иголку в стоге сена нуклеотидов ДНК. Конец — это лекарство от смертельной болезни. Середина — открытие гена муковисцидоза, важнейшая веха”.

Через год после публикации этого открытия торонтская команда — в первую очередь Керем и Ромменс — начала находить дополнительные мутации в гене, ответственном за муковисцидоз, у 30% пациентов, которые не несли удаленный TTC в позиции 508. Они предсказали, что в канадской популяции осталось по меньшей мере шесть других мутаций, и, секвенируя ген у этих других пациентов, они обнаружили их. Теперь, однако, лаборатория также получала образцы от пациентов со всего мира. Один набор образцов крови, в частности, привлек внимание Керема. Врачи на ее родине, в Израиле, присылали кровь от пациентов с муковисцидозом, которые, как вскоре обнаружил Керем, не несли ни общей мутации ТТК, ни каких-либо других мутаций, обнаруженных ими в других 30 процентах канадских семей.

В сентябре 1990 года, через год после публикации трех газет и через шесть недель после рождения ее третьей дочери, Керем и ее семья вернулись в Иерусалим. Теперь, когда мутация F508del была известна, десятки исследователей стекались, чтобы изучить ее. Керем не хотела соперничать, она предпочитала сама отвоевывать себе нишу. Возможно, подумала она, ей удастся выяснить, какая мутация вызывает муковисцидоз у еврейских и арабских пациентов, страдающих этим заболеванием.

Она начала свои исследования с открытия израильского генетического центра для муковисцидоза, где она собрала образцы крови у большинства из шестисот или около того пациентов с муковисцидозом в стране. Когда она проверила их ДНК, она обнаружила, что около 30 процентов населения с муковисцидозом в Израиле несут общую мутацию F508del. Но в течение следующего года она также обнаружила, что среди израильского еврейского населения Ашкенази с муковисцидозом 60 процентов имели другое генетическое изменение: изменение одной буквы, от G до A, в позиции 3978 в гене CFTR. Это, казалось бы, незначительное неправильное написание имеет драматическое воздействие; это привело к замене аминокислоты триптофан на стоп-сигнал — тип ошибки, известный как нонсенс-мутация. Как будто кто-то поставил точку в середине предложения, прежде чем оно было закончено. Это означало, что эта мутация, названная W1282X, производила белок, который был слишком коротким и не функционировал должным образом, и он был таким же смертельным, как и тот, который она помогла обнаружить в Канаде. И через семь лет после публикации Керем, в 1999 году, Израиль ввел популяционный скрининг носителей для людей, которые не имели истории болезни в своей семье, но могли быть носителями W1282X или одной из других распространенных мутаций.

Пока Керем исследовала эту недавно обнаруженную мутацию гена, вызвавшую муковисцидоз, директор по науке и медицине Фонда муковисцидоза Боб Билл был занят мыслями о будущем. Хотя научное сообщество, пациенты и семьи, а также сам Билл верили, что открытие гена быстро приведет к более эффективному лечению, если не к излечению, Билл знал, что это произойдет не сразу. В то же время ему приходилось беспокоиться о десятках тысяч больных детей и молодых взрослых. По правде говоря, ключом к улучшению шансов пациентов с муковисцидозом было снижение легочных инфекций, которые были их обычной причиной смерти. Одним из способов сделать это было сохранить легкие свободными от слизи — и вдруг оказалось, что может быть новое лекарство, которое может помочь.

ГЛАВА 26

Жидкий, Как Вода

1989 – 1994

Именно этим и должна заниматься наука а не академическими упражнениями в башне из слоновой кости или собиранием публикаций, грантов, предложений о работе. Речь идет об использовании доступных инструментов и технологий, чтобы сделать жизнь лучше. -Мона Ханна-Аттиша, педиатр и защитник общественного здравоохранения

В декабре 1989 года руководители Фонда муковисцидоза Боб Билл и Боб Дресинг все еще были в восторге от открытия гена муковисцидоза и сосредоточились на генной терапии как следующем шаге к излечению, когда Дорис Тулчин позвонила подруга, медицинский директор генно-инженерной фирмы Genentech. Он предложил ей встретиться с ним в Сан-Франциско и посмотреть, что у них получилось. Все, что он сказал ей, было то, что это может быть важно для муковисцидоза. Тулчин, которая в тот момент все еще посвящала свое время сбору средств для программы развития исследований Фонда муковисцидоза, позвонила научному директору Бобу Биллу, и они вдвоем отправились посмотреть, что компания, тогда всего лишь пара переоборудованных складов в Южном Сан-Франциско, должна была им показать.

И у Тулчина, и у Билла были причины для волнения. Genentech была Пионерской биотехнологической фирмой и первой компанией, которая использовала технологию рекомбинантной ДНК для создания лекарств, которые производились в микробах. Теперь, казалось, у них может быть что-то многообещающее для пациентов с муковисцидозом.

Тулчина и Билла провели в лабораторию Стивена Шака, взрослого пульмонолога с темными волосами, аккуратно разделенными пробором, густыми треугольными усами и круглыми очками в тонкой оправе. Как фокусник, исполняющий трюк, он показал пробирку, наполненную густой слизью муковисцидоза, собранной у пациента. Держа его в левой руке, он большим пальцем отщелкнул крышку тюбика, а правой схватил пипетку, чтобы впрыснуть в нее пару капель прозрачной таинственной жидкости. Снова взяв трубку, он быстро покрутил ее, а затем поднял так, чтобы Тулчин и Билл могли видеть. Через минуту отвратительная вязкая слизь преобразилась; теперь она была жидкой, как вода.

В 1976 году один из пионеров генной инженерии Герберт Бойер признал, что, идентифицируя и секвенируя человеческие гены, кодирующие такие важные белки, как инсулин, воспроизводя их код-процесс, называемый клонированием генов, а затем вводя эти инструкции в быстрорастущие бактериальные или млекопитающие клетки, он может производить неограниченное количество любого человеческого белка, который затем может быть продан в качестве лекарства. С этой целью он стал соучредителем Genentech, аббревиатуры технологии генной инженерии, для производства терапевтических человеческих белков в огромных масштабах.

Имея всего двенадцать сотрудников, первой целью Genentech было производство синтетической версии человеческого инсулина. В 1978 году фармацевтический гигант Эли Лилли нуждалась в поджелудочной железе от пятидесяти шести миллионов животных каждый год, чтобы удовлетворить спрос США на этот гормон. Бойер полагал, что, если бы им удалось уговорить бактерии прочитать ген человеческого инсулина и произвести достаточно, чтобы удовлетворить этот спрос, они не только избавились бы от необходимости извлекать гормон из животных, но и могли бы применить тот же подход к другим биологическим молекулам. Как он и надеялся, как только человеческий ген инсулина был добавлен в хромосому бактерии, микроб начал невольно вытягивать человеческий белок вместе со своими собственными бактериальными. Они опубликовали свое доказательство концепции в 1979 и позже объединились с Эли Лилли для производства самого инсулина — первого генно-инженерного терапевтического человеческого белка. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило синтетический человеческий инсулин в 1982 году, и он поступил в продажу в 1983 году.

Затем компания начала производить другие человеческие белки. 18 октября 1985 года компания Genentech получила одобрение на свой первый собственный препарат Протропин — средство для лечения десяти-пятнадцати тысяч детей в США, страдавших от тяжелого дефицита гормона роста. До Протропина педиатры использовали гормон роста, извлеченный из гипофиза человеческих трупов; революционный новый метод генной инженерии белков Genentech обеспечил более простой, быстрый и безопасный способ производства этих лекарств.

Шак, пульмонолог из Нью-Йоркского университета, который лечил все виды воспалительных заболеваний, включая муковисцидоз у молодых людей, перешел в Genentech годом позже, в 1986 году, после того как увидел объявление об открытии своего отделения молекулярной биологии. Шак обратился в Genentech вопреки совету тяжеловесов факультета Нью-Йоркского университета, которые считали индустрию шагом вниз от башни из слоновой кости. Но Шак был полон решимости работать над решением серьезных медицинских проблем и изменить мир. Он перевез жену и маленькую дочь в Сан-Франциско, недалеко от офиса Genentech, где начал разрабатывать лечение астмы.

В 1986 году многие ученые из Genentech работали над инъекционным препаратом, растворяющим сгустки крови, называемым TАП — тканевым активатором плазминогена, предназначенным для лечения пациентов с сердечным приступом путем повторного открытия заблокированных коронарных артерий. Шак шел по коридорам Genentech по пути в свою лабораторию в 1987 году, когда его мысли переключились с липких сгустков на липкие выделения, склеивающие легкие молодых людей с муковисцидозом, которых он лечил в Нью-Йоркском университете. Если бы компания смогла разработать препарат для растворения коронарных бляшек, смогли бы они найти другое вещество, которое растворяло бы или разжижало непроницаемые пробки слизи, позволяя пациентам прочищать легкие и легче дышать?

Одной из притягательных черт Genentech — ключевого фактора в развитии ее блестящих академиков — была свобода, с которой сотрудники должны были тратить 10% своего времени на увлеченные проекты и новые идеи. Движимый этим новым вопросом, Шак поехал в библиотеку Калифорнийского университета в Сан-Франциско и начал листать пыльные тома с резюме исследований. Он обнаружил, что еще в 1957 и 1966 годах Лерой Мэттьюс — индивидуалист, лидер Кливлендского центра по уходу за больными муковисцидозом, который произвел революцию в лечении, — и несколько других ученых муковисцидоза исследовали биохимический состав слизи в легких пациентов с муковисцидозом и обнаружили главный ингредиент, который делал его таким вязким: ДНК. Во время войны, которая разгоралась в легких между иммунными клетками и вторгающимися микробами, мертвые клетки взрывались, выплескивая свои внутренности — включая их ДНК. ДНК была длинной и липкой и сгущала всю жидкость в легких, как мука сгущает ру.

В то время британские ученые предположили, что фермент под названием ДНК, который разрезает ДНК, как ножницы разрезают шпагат, может помочь разжижить слизь. ДНК, которую они получали от коров, работала в пробирке, но при использовании у пациентов у некоторых были неприятные аллергические реакции, и лечение было прекращено и, по существу, забыто. Но что, если, подумал Шак, он сможет клонировать человеческий ген ДНК, вставить его в клетку и создать фермент? Человеческий вариант белка не должен вызывать аллергической реакции.

Он вернулся в Genentech и сразу же проверил пару баз данных, чтобы узнать, был ли клонирован ген ДНК человека. Нобелевские лауреаты Уильям Стейн, Стэнфорд Мур и их коллеги определили в 1973 году последовательность аминокислот, составляющих коровью ДНК, но не человеческую. Поэтому он встретился со своим боссом, чтобы спросить, может ли он бросить все и сосредоточиться исключительно на расшифровке точной генетической последовательности человеческой ДНК, объясняя, как это может помочь пациентам с муковисцидозом. Его босс согласился.

Понимая, что человеческий и коровий гены, вероятно, похожи, Шак использовал коровий ген в качестве приманки, чтобы найти его человеческий аналог — кропотливый процесс, который занял почти четыре месяца, даже при том, что Шак проводил около ста часов в лаборатории каждую неделю. С помощью экспертов по клонированию генов в Genentech он добавил человеческий ген в бактерии, где он произвел человеческую ДНК. Затем он провел следующие шесть месяцев, работая с биохимиком из Genentech по имени арт Левинсон, чтобы добавить ген ДНК человека в клетки хомяка, чтобы произвести его массово.

Когда Шак наконец сделал немного ДНК, ему не терпелось проверить ее и измерить, как меняется вязкость слизи, когда он добавляет фермент. Он связался с врачами Стэнфордского центра, которые собрали мокроту (слизь и другие липкие вещества, образующиеся в легких) у нескольких пациентов, а затем дали Шаку трубки, наполненные противными каплями, которые упрямо прилипали к стенкам трубок. Вернувшись в лабораторию, он впрыснул несколько капель ДНК в каждую пробирку со слизью и поместил их в инкубатор при температуре тела. Пятнадцать минут спустя он взял первую пробирку и увидел, как слизь легко стекает по ее стенке. Если бы то же самое происходило в легких пациентов, это помогло бы им откашляться от тошнотворной грязи в легких и легче дышать.

С колотящимся сердцем Шак побежал с трубкой в руке в кабинет своего босса, где наклонил трубку из стороны в сторону, объясняя на словах, что он обнаружил. Затем он побежал по коридорам, вбегая и выбегая из каждой комнаты и делясь новостями.

Его волнение не угасло и ко времени визита Тулчина и Билла. После потрясающей демонстрации Шак устроил Тулчин и Биллу экскурсию по сверкающему современному производственному комплексу Genentech, включая огромные стальные чаны, где клетки послушно производили гормон роста. Если бы фонд мог помочь — организовав протокол для клинического исследования, определив возможных пациентов и места для проведения исследования, а также привлекая врачей, работающих над муковисцидозом, для его руководства, — Genentech построила бы производственную базу только для производства ДНК для этих пациентов.

Билл был продан; препарат, разжижающий слизь, который потенциально мог бы уменьшить количество легочных инфекций, был тем потенциально преобразующим лекарством, которое фонд ожидал и надеялся. Но когда Билл закончил осмотр, он повернулся к Шаку. “Единственное, что ты должен знать, когда работаешь с муковисцидозом, это то, что дети — это самое важное”, — сказал он. — “Ты должен пройти эти испытания в первый раз”. Шак понял. Это были дети, здесь не было места для ошибок.

В качестве следующего шага Шак собрал команду из двух десятков исследователей в Genentech, чтобы запустить небольшую фабрику ДНК и очистить фермент для использования у пациентов. Затем компания обратилась в Управление по контролю за продуктами и лекарствами с просьбой предоставить ДНК статус “исследуемого нового препарата”; только с согласия FDA кто-либо мог начать испытания. Одобрение было быстрым, благодаря закону об орфанных лекарствах, который Дорис Тулчин настойчиво лоббировала восемь лет назад и который Рональд Рейган подписал 4 декабря 1983 года. Хотя Шак имел опыт лечения отдельных пациентов с муковисцидозом, разработка клинического исследования была совершенно иной. Как они доставят препарат ДНК в легкие? Как бы они измерили воздействие лечения? Как они могли доказать, что этот препарат действует и помогает пациенту?

Чтобы решить каждую проблему и найти путь вперед, Шак и пара его коллег полетели в Сиэтл, чтобы встретиться с двумя советниками Фонда муковисцидоза: Бонни Рэмси, директором Центра муковисцидоза в детской больнице Сиэтла, и Арнольдом Смитом, микробиологом из Вашингтонского университета. После обсуждения того, какие медицинские конечные точки были важны для пациентов — большая функция легких, меньшее количество легочных инфекций и пребывание в больнице, — Рэмси привел Шака и его команду в клинику, чтобы поговорить с пациентами и семьями об их потребностях и борьбе.

Начиная с медицинской школы, Шак был вдохновлен учением врача Уильяма Ослера, соучредителя Университета Джона Хопкинса, который подчеркивал важность сосредоточения внимания на пациенте, а не на болезни. Выслушайте пациента, убеждал Ослер, и они скажут вам, что нам нужно делать.

Хотя Шак и раньше лечил пациентов с муковисцидозом, будучи взрослым пульмонологом, он не делал этого исключительно, и когда он сидел в клинике, его охватило отчаяние родителей пациентов. Эти дети тонули в своих забитых слизью легких. И ни один другой препарат никогда не был одобрен для лечения этой болезни. Если испытание пройдет успешно, ДНК Шака будет первой.

Первая фаза исследования I была проведена в Бетесде в Национальном институте здравоохранения, недалеко от того места, где Пол ди Сант’Аньезе обучал целое поколение врачей и исследователей в области муковисцидоза. Там собралось небольшое количество очень смелых молодых добровольцев, чтобы сделать первый вдох, всего один вдох Днказы. Потом, если все шло хорошо, они вдыхали еще немного.

Главная цель этого этапа исследования состояла в том, чтобы убедиться, что препарат безопасен, и Шак нервничал. Заставить пациентов вдыхать белок было его идеей. Он руководил производством лекарства, и теперь эти больные молодые пациенты собирались принять его. Он боялся, что, когда лекарство разжижит слизь, она потечет в неправильном направлении — обратно в легкие, делая дыхание невозможным, — вместо того чтобы откашляться и прочиститься. Если это случится, лечение может убить.

Через несколько дней после начала испытаний, летом 1990 года, он прилетел в Бетесду ,где координатор испытаний привел его в исследовательский центр, чтобы встретиться с четырьмя молодыми взрослыми, которые уже вдыхали несколько доз ДНК. Шак сел рядом с одной женщиной и нервно спросил: чувствовала ли она себя по-другому? Могла ли она сказать, изменилось ли что-нибудь в ее легких?

После двух или трех дней лечения, сказала она, когда она сделала глубокий вдох, ей показалось, что воздух прошел до самых пальцев ног.

Как только испытания фазы I доказали безопасность препарата, начались испытания фазы II с участием 181 пациента с муковисцидозом. Рэмси, директор Сиэтлского детского центра муковисцидоза, который помог Шаку установить клинические цели исследования, был у руля. Теперь цель: выяснить, был ли препарат эффективным. Действительно ли он разжижает слизь, облегчая откашливание? Genentech была настолько уверена, что ответ был “да”, что они начали строительство завода стоимостью 37 миллионов долларов еще до того, как управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов дало добро на заключительный этап.

Испытание фазы III было самым важным, потому что оно позволило бы количественно оценить эффективность препарата и предоставить доказательства, необходимые для одобрения FDA. Агентство не одобрило бы препарат, который хоть немного улучшил бы здоровье пациента. Они хотели увидеть убедительные доказательства того, что препарат улучшил здоровье многих пациентов, что объем воздуха, который пациенты могли вдыхать, резко подскочил, и что пациенты поэтому проводили меньше времени в больнице для очистки. Это испытание началось в 1992 году, и в нем приняли участие почти 1000 человек в центрах муковисцидоза по всей стране.

Двумя добровольцами были Изабель и Анабель Стенцель, сестры-близнецы, учившиеся в Стэнфордском университете. Женщины были необычной парой; они несли как мутацию F508del, унаследованную от их немецкого отца, так и вторую, мутировавшую копию гена муковисцидоза с не только одной, но и двумя ультра-редкими мутациями от их японской матери. (К 1992 году ученые из Университета Джона Хопкинса и “SickKids” регулярно секвенировали гены пациентов, которые не несли мутацию F508del, и обнаружили десятки мутаций, которые в конечном итоге могли бы вызвать это заболевание). Их отец, физик, увлекающийся статистикой, подсчитал, что вероятность рождения однояйцевых близнецов — наполовину немцев, наполовину японцев — составляет примерно один на 1,8 миллиарда. Когда они родились в Лос-Анджелесе в 1972 году, их продолжительность жизни была привязана к шестнадцати годам. Но благодаря пяти часам ежедневной специальной физиотерапии молодые женщины выжили. Несмотря на тяжелое недоедание и склонность к легочным инфекциям, они покинули дом в восемнадцать лет, чтобы учиться в Стэнфорде, жить вместе в одной комнате общежития и усердно продолжать терапию рано утром и после занятий. Обе девочки были очень больны, но все же надеялись осуществить свои мечты об окончании школы. Тем не менее, они не ожидали, что у них будет карьера или семья, потому что они вряд ли проживут так долго.

Когда девочки учились на первом курсе, им позвонила соседка из Лос-Анджелеса, чтобы рассказать о чудесном лечении, которое Genentech тестировала в клинических испытаниях. Изабель услышала о разрабатываемом препарате более года назад на собрании “кистозного фиброза”, некоммерческой организации, базирующейся в Пало-Альто, отдельной от Фонда кистозного фиброза, осенью 1991 года, когда Шак приехал, чтобы выступить на ежемесячном собрании семей и пациентов организации. Он показал Изабель и еще примерно тридцати родителям и пациентам фотографии той же демонстрации, которую он дал Тулчин и Биллу в прошлом году: пробирки с липкой слизью, которая разжижалась после лечения Днказой. Аудитория разразилась вопросами. Родители больных детей и подростков хотели знать: когда будет доступен препарат? Как они могли его заполучить? Был ли он доступен для сострадательного использования во время суда? Пока пациенты забивали его вопросами, вспомнила Изабель, Шак начал плакать.

Изабель и ее сестра знали, что без вмешательства в ближайшее время ни один из них не доберется до выпускного. Поэтому в девятнадцать лет они попытались принять участие в клинических испытаниях III фазы ДНказы. Проблема заключалась в том, что в исследование были включены не все пациенты с муковисцидозом. При изучении экспериментальных препаратов врачи неохотно включают в исследование очень больных пациентов, потому что, если больному станет хуже, будет трудно определить, вызвано ли это побочной реакцией на препарат или просто нормальным течением болезни. Чтобы быть включенным в исследование ДНказы, пациент должен был иметь функцию легких — так называемый объем форсированного выдоха (ОФВ1) – 40 процентов. У Изабель была ОФВ1 53% и легко квалифицировалась. Но Анабель, чье состояние ухудшалось последние два года, и которая всегда была самой больной из двух, застряла на 38 процентах.

Девочки знали, что есть способы повысить ОФВ1, пусть даже ненадолго. Поэтому в машине по дороге в испытательный центр Анабель использовала специальные ингаляторы, предназначенные для лечения астмы, чтобы открыть дыхательные пути. В центре Изабель отчаянно колотила сестру по груди и спине, пытаясь прочистить легкие, чтобы сделать глубокий вдох. В ожидании медсестры Анабель делала прыжковые домкраты, чтобы сдвинуть любые завалы.

Когда вошла медсестра, Анабель подула в спирометр — прибор, измеряющий функцию легких. Тридцать восемь процентов. Она попыталась еще раз. Все еще тридцать восемь. И еще. И еще. Обе девушки запаниковали.

В качестве последней, отчаянной меры, Анабель сделала еще один вдох ингалятора, выдохнула всеми мышцами своего тела и достигла 40 процентов. Девочки закричали, дали пять и обнялись. Это заняло почти двадцать попыток, но одного выдоха, доказывающего, что легочная функция составляет 40 процентов, было достаточно, чтобы заставить ее участвовать в испытании.

Фаза III была рандомизированным клиническим испытанием, и ни одна из сестер не знала, получат ли они лекарство или плацебо. Когда они покинули клинику, каждому из них дали коробку с маленькими пузырьками, каждый из которых содержал три миллилитра жидкости. Во время исследования девочек проинструктировали, что им нужно будет опорожнять флакон в день в свои небулайзеры, которые превращали жидкость в мелкий туман, и вдыхать содержимое в легкие. Каждому из них также выдали блокнот, в котором они записывали свое использование лекарства, физические изменения, которые они испытывали, и, если у них были какие-либо неприятные побочные эффекты.

Девочки вернулись в Стэнфорд, и на следующее утро в своей комнате в общежитии они сделали свое лечение. В первый день ничего не изменилось. На второй день то же самое. Но утром третьего дня Анабель села в постели и сказала сестре: —”Это вещество просто льется из меня, я такая жидкая”. Слизь, забивающая легкие, была гораздо тоньше, а ее дыхание пахло бактериями Pseudomonas, которые заражали легкие пациентов с муковисцидозом, — признак того, что она выбрасывала по крайней мере часть опасных бактерий. Изабель почти слышала бульканье в груди сестры, как будто все отключилось, но сама она, с другой стороны, ничего не замечала в своей. Никаких улучшений в ее симптомах не наблюдалось. К концу недели стало очевидно, что лекарство подействовало — но, в то время как у Анабель было настоящее лекарство, Изабель получила плацебо.

К тому времени, как шестимесячное исследование было завершено, функция легких Анабель снизилась с 40 до 55 процентов. После того, как были собраны необходимые данные и не было зарегистрировано никаких опасных для жизни побочных эффектов, всем участникам исследования было предложено лекарство, и Изабель поднялась с 53 до 70 процентов.

В клинических испытаниях III фазы приняли участие 968 пациентов — 3% пациентов с муковисцидозом в США, и они были завершены 2 декабря 1992 года. К марту 1993 года результаты испытаний стали достоянием общественности, и Genentech подала записку в FDA, чтобы одобрить продукт. В августе препарат под названием Пульмозим был одобрен, а в декабре, всего за несколько дней до Рождества, он поступил в продажу. Прием препарата от зачатия до пациента обычно занимал не менее десяти лет. Genentech сделала это Пульмозимом менее чем за пять лет — то, что никогда не было бы возможно без помощи фонда, который помогал набирать пациентов и оказывал квалифицированную помощь во время испытания.

Одобрение было отличной новостью для Genentech. Они начали продавать препарат пациентам с муковисцидозом, а затем, признав, что Пульмозим может также помочь людям с не связанными с муковисцидозом заболеваниями легких, такими как хронический бронхит, который был распространен среди курильщиков, начали проводить клинические испытания и для них.

Тем временем Пульмозим быстро начал менять жизнь пациентов с муковисцидозом. Теперь, когда Изабель и Анабель больше не расходовали все свои калории, кашляя и пытаясь дышать, они начали набирать вес — в случае Изабель, тридцать фунтов — и к тому времени, как они закончили Стэнфорд, обе девочки выросли на четыре дюйма. Поскольку их физическое развитие больше не задерживалось, они стали походить на женщин, а не на девочек препубертатного возраста. Энергия, которую они получили от Пульмозима, была необычайной. Анабель наконец-то могла заниматься спортом, ходить в походы со своим классом геологии и ходить в походы. Изабель начала тайко, высокоэнергетический стиль традиционного японского барабанного боя, и продолжала изучать этот вид искусства в течение следующих трех лет, до окончания школы.

Пульмозим не остановил спад легких, но замедлил его и улучшил качество жизни. Это отложило необходимость пересадки легких Анабель, и это дало Изабель и многим другим пациентам с муковисцидозом новую надежду: если они смогут просто оседлать волну современных технологий, оставаясь живыми достаточно долго для следующего прорыва, возможно, они смогут выжить достаточно долго, чтобы увидеть лекарство.

ГЛАВА 27

Венчурная Филантропия-Финансирование Разработки Лекарств

1977-1999

Если ты собираешься жить, оставь наследство. Оставь в мире след, который нельзя стереть. – Майя Анжелу

Бонни Рэмси, женщина, которая руководила Центром муковисцидоза в детском центре Сиэтла и была ведущим исследователем по испытаниям Пульмоцима фазы II, не планировала карьеру в области муковисцидоза — на самом деле, после несчастного опыта во время ее ординатуры в Гарвардской Медицинской школе в Бостонской детской больнице в конце 1970-х годов, это было одно заболевание, которого она надеялась избежать навсегда.

В то время детский центр по-прежнему был оплотом пионера лечения муковисцидоза Гарри Швахмана и имел один из крупнейших центров муковисцидоза в стране. Это было в 1977 году, всего через три года после рождения Джоуи, и молодой доктор Рэмси увидел там страшную болезнь. Как только пациенты становились подростками, они проводили большую часть своей жизни в больнице, в палате под названием 37-й отдел. Там всех детей с муковисцидозом сгруппировали по двое-четверо в одну комнату, где они собрались вместе, поддерживая самых больных из своей группы. В то время никто из врачей не понимал, что, держа этих детей вместе, опасные бактерии могут перепрыгивать от ребенка к ребенку — хотя это должно было быть очевидно, так как они всю ночь кашляли. Однажды вечером, когда Рэмси сидела в палате и слушала хор кашля, ей показалось, что она перенеслась в прошлое, в туберкулезное отделение девятнадцатого века.

В тот год из-за вспышки гриппа многие дети заболели этой болезнью, и палата была переполнена. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом тогда составляла около шестнадцати лет. Но грипп ускорил смерть, и каждую ночь в течение нескольких недель подростки наблюдали за очередной подругой. Пока Рэмси ходила по кругу, она слышала, как дети шепчутся, взволнованные и испуганные, о том, кто будет следующим. Многие дети просто потеряли волю к жизни. После того, как большинство подростков в 37-м отделе умрут, новое население заполнит палаты, и смерть начнется снова. Трагический цикл продолжался до конца сезона гриппа.

Большинство преподавателей и врачей, чувствуя себя беспомощными, оставили ординаторов заниматься умирающими пациентами в 37-м отделении. Хотя он часто игнорировал ординаторов, у него всегда было достаточно времени для людей, посвятивших себя заботе об этих тяжелобольных детях — таких, как психотерапевт Джоуи Джон Надо, — и для самих детей. Когда Рэмси сопровождала его на обходах, посещая пациентов в своей роли ординатора, она видела его человечность и преданность этим несчастным детям. Во время одной тридцатишестичасовой смены в отделении муковисцидоза она коротала время, просматривая файлы пациента, которые Швахман оставил ей. Читая письма, зажатые между медицинскими записями, она поняла, что этот капризный старик был больше, чем врач ребенка; он был священником семьи. У него были глубокие отношения с родителями его пациентов, и они смотрели на него как на проводника за пределами области медицины.

Рэмси видела это воочию однажды вечером, когда разгневанные родители обвинили ее в том, что она недостаточно заботится о своей умирающей дочери, и потребовали, чтобы она позвонила доктору Швахману. Рэмси и другие жильцы терпеть не могли звонить ему, но было ясно, что родители не доверяют ее мнению, поэтому она подчинилась. Минут через тридцать он вошел в палату, посмотрел на пациентку и послушал ее легкие. Затем он отступил назад и тихо сказал своим родителям: “там больше нет. Мы просто должны устроить ее поудобнее”. С этими простыми словами он обнял мать и вышел. Несмотря на то, что Рэмси не любила его как руководителя, она восхищалась тем, как он общался с этими семьями.

Тем не менее, ее уважение к работе Швахмана не изменило ее отношения к болезни. Кто захочет быть вовлеченным в эту болезнь? Однажды ранним утром она и ее соседи, измученные и подавленные парадом смерти, сидели на лестнице и плакали.

После двухлетней педиатрической ординатуры Рэмси вернулась домой, в Сиэтл. Она планировала получить стипендию в области детских заболеваний крови и рака, но требования, установленные Американским советом педиатрии, изменились, потребовав трехлетнюю ординатуру. Так она закончила свой третий год в детском центре Сиэтла. Именно тогда она поняла, что не хочет заниматься онкологией; вместо этого она начала стипендию по общей педиатрии в том же году, когда родилась ее дочь.

В 1978 году, во время своей стипендии, она начала работать с сострадательным педиатром по имени Эдгар К. Маркузе, руководителем медицинской клиники. Он любил Рэмси и признавал ее талант, поэтому пригласил ее на год поработать в отделении амбулаторной педиатрии. Но всего через несколько дней после того, как она начала работать там, Маркузе спросил ее, не возражает ли она вместо этого работать в клинике муковисцидоза. Она согласилась; у нее был большой опыт борьбы с этой болезнью в Бостоне, и, несмотря на травматический опыт, она много знала о том, как ухаживать за этими детьми. Маркузе сказал Рэмси, что она будет работать с наблюдающим врачом. Но в течение первого месяца директор клиники уволился, оставив Рэмси одну в клинике, набитой больными детьми.

Она позвонила директору больницы Джеку Доктеру, чтобы объяснить ситуацию. Доктер был также директором Сиэтлского детского центра муковисцидоза и обучался у Дороти Андерсен в Колумбийском университете. Но как только он стал директором больницы, он перестал видеть своих пациентов. У Рэмси не было привилегий принимать пациентов в больницу, потому что она все еще была в программе стипендий, но она все еще могла заботиться о них, пока лечащий врач подписывал ее карты.

Доктер на мгновение задумался, а затем велел ей закончить осмотр пациентов. Он будет подписывать карты каждый день, пока она не закончит свою стипендию.

Рэмси, которая выглядела лет на десять моложе своих тридцати одного года, вошла в приемную и объяснила, что доктор ушел. Некоторые матери обменялись испуганными взглядами, потом посмотрели на Рэмси. — “Ты тоже нас покидаешь?” — спросил один.

Увидев их пораженные лица, Рэмси покачала головой и улыбнулась, жестом подзывая следующего пациента.

Через несколько недель Рэмси осматривала пациентов, Доктер подписывал карты. Доктер спросил Рэмси, будет ли она руководить клиникой в течение следующего года, пока не прибудет новый руководитель пульмонологии. Доктер обеспечит некоторую поддержку и продолжит подписывать все медицинские карты. Это была большая честь — взять на себя такую ответственность, но и устрашающая. Рэмси не была пульмонологом, и ей нужно было научиться искусству и науке медицины. Поэтому в течение следующего года она проводила часы на телефоне, обзванивая другие центры по уходу по всей стране, спрашивая их, как справиться с различными симптомами и каковы лучшие методы лечения. Она быстро узнала, какие врачи были добры к ней, отвечали на ее звонки и терпеливо объясняли, что делать. Ее любимцами были два ведущих врача по муковисцидозу — доктор Карл Доершук из “Кейс Вестерн” и доктор Мэри Эллен Вол из Бостонской детской больницы. Вскоре она уже ухаживала за всеми пациентами Сиэтлской детской больницы, как в клинике, так и в больнице.

После того как прошел первый год, Доктер пригласил Рэмси к себе в кабинет поболтать. Он сказал ей, что скоро прибудет новый глава легочной. Рэмси начала задумываться, каково это — иметь под наблюдением врача после того, как весь прошлый год он руководил клиникой в одиночку.

Затем он сказал ей, что она должна сама запустить программу муковисцидоза.

Рэмси наклонилась вперед. Правильно ли она его расслышала? Неужели он назначил ее директором Центра муковисцидоза всего через год? Доктер объяснил, что приходящий врач возглавит отдел легочных заболеваний; кроме муковисцидоза, было много других легочных заболеваний. — “Но я отдаю клинику тебе, потому что думаю, что ты сможешь изменить ситуацию с муковисцидозом”.

Работа с муковисцидозом в 1980х годах была не менее мрачной, чем несколько лет назад, когда Рэмси работала в Бостонской детской больнице. Лечение было недостаточно агрессивным; как только легкие ребенка заражались, они оставались в больнице в течение нескольких месяцев, подключенные к капельнице, которая капала антибиотики в их вены. Как только врачи и родители поняли, что их ребенок заразился инфекцией, которая убьет их, они стали пассивными, сосредоточенными исключительно на минимизации страданий. Рэмси чувствовала, что все, что они делают, — это обеспечивают этим подросткам комфорт, пока они не умрут.

Однажды в середине 1980-х годов у Рэмси была особенно тяжелая неделя, когда она потеряла двух обожаемых ею пациентов — пятнадцатилетнюю девушку и двадцатилетнего юношу. Они были одними из самых старых, и она видела их в больнице каждый день в течение нескольких лет. После вторых похорон она решила, что не может продолжать лечить этих детей только для того, чтобы смотреть, как они умирают один за другим. Если она собирается остаться в этой области, ей нужно добиться прогресса, которого она так отчаянно хотела.

Ее первая возможность появилась в начале 90-х, через Фонд муковисцидоза. Хотя опрос Уоррена Уорвика примерно двадцать пять лет назад доказал, что стратегия лечения Лероя Мэтьюза была наиболее эффективной, Национальному фонду не хватало необходимого влияния в 60х и 70х (до того, как Дресинг централизовал фонд и реформировал практику оказания медицинской помощи во всех центрах), чтобы обеспечить соблюдение его протокола. В результате ландшафт медицины муковисцидоза оставался мешаниной методов лечения. Врачи-индивидуалисты, такие как Швахман, Мэтьюз и Уорик, упрямо делали свое дело и сопротивлялись идее стандартов. И поскольку результаты работы каждого центра муковисцидоза ранее были известны только фонду, у центров не было стимула реформировать медицинскую практику или стремиться к лучшим результатам для своих пациентов.

Теперь, однако, после реформ Тулчин, Дресинга и Билла, центры зависели от национальных штаб-квартир для их финансирования-и с этим новым рычагом Национальный смог улучшить лечение муковисцидоза. Они могли бы взглянуть на болезнь с высоты птичьего полета и дать исчерпывающие рекомендации, которые, по их мнению, принесут пользу всем больным детям. Для этого фонд выбрал консенсусную группу врачей — включая тяжеловесов, таких как Пол ди Сант’Аньезе, Швахман, Мэтьюс и Доершук, а также Рэмси, единственную женщину-врача в группе, — чтобы проанализировать данные, которые фонд собирал на протяжении многих лет, и использовать их для улучшения лечения и диетических рекомендаций.

Первым вопросом, который они затронули на конференции 1991 года, было питание. Команда Швахмана решила, что, поскольку пациенты с муковисцидозом не могут поглощать жир, что делает их газообразными и их стул грязным, они должны придерживаться обезжиренной диеты. И поскольку многие врачи следовали примеру Швахмана, пациенты с муковисцидозом в Соединенных Штатах были тощими, как рельсы. Когда в 1977 году Рэмси начала свою ординатуру в 37-м отделе, дети были так ужасно истощены, что казались ей выжившими в концлагере. В Канаде, однако, врачи приняли противоположную стратегию, настаивая на том, чтобы пациенты ели много жирной и сладкой пищи, надеясь, что больше питательных веществ будет поглощено и питать их хрупкие тела. Это был лучший подход; канадские дети с муковисцидозом были здоровее и выжили почти на десять лет дольше.

Если и есть что-то, что каждый может сделать, чтобы помочь этим детям, подумала Рэмси, так это накормить их. Изучив полученные данные, группа врачей единодушно согласилась с их первой рекомендацией: детей с муковисцидозом следует бомбардировать калориями любым возможным способом. Если, как и Джоуи, им нужна была G-трубка, чтобы помочь им набрать вес, так тому и быть. Они также нуждались в добавках и витаминах, чтобы помочь своему организму пережить жестокое обращение с болезнью.

Когда Рэмси покинула конференцию и полетела домой, она почувствовала спокойствие, которого не чувствовала уже много лет. Она помогла разработать рекомендации по питанию, которые сделали бы всех пациентов с муковисцидоз немного здоровее. Благодаря участию в конференции и должности директора Центра муковисцидоза в детском центре Сиэтла Рэмси завоевала уважение и влияние в фонде.

Затем появилась возможность помочь Стивену Шаку из Genentech в испытаниях Пульмоцима, познакомить его с пациентами, помочь ему определить цели лечения и, наконец, возглавить испытания фазы II в 1991 году. Препарат улучшал дыхание, и у пациентов, принимавших его, было меньше эпизодов инфекций, требующих лечения антибиотиками и госпитализации. Пациенты также сообщили, что чувствуют себя более энергичными и немного более оптимистичными, что они проведут меньше времени в больнице. Рэмси с изумлением наблюдала, как ее пациенты кашляли и кашляли после вдыхания лекарства — наконец-то они смогли очистить свои груди от ядовитой грязи внутри. Это была первая и единственная эффективная терапия — для больных муковисцидозом, и Рэмси сыграла важную роль в ее клинических испытаниях. Но Пульмозим был не единственным лекарством от муковисцидоза, которое она помогла вывести на рынок.

До начала испытаний Пульмоцима Рэмси работала со своим наставником Арнольдом Смитом, который специализировался на инфекционных заболеваниях, над разработкой нового антибиотика для легких. Рэмси и Смит познакомились в Бостонской детской больнице, где Смит пытался найти лучшие дозы антибиотиков для пациентов с муковисцидозом, и примерно в то же время переехали в Сиэтл. Смит был членом правления Фонда муковисцидоза, и во время одного из своих визитов в Бетесду в начале 1980-х годов он услышал от взрослого пациента и члена правления, что вместо того, чтобы принимать свой ежедневный антибиотик, тобрамицин, внутривенно, он вдыхал его. (Большинство пациентов отправлялись в больницу для внутривенного лечения, но некоторые, как этот человек, могли вводить их дома с помощью медсестры).

Удивился Смит. Ни один ингаляционный антибиотик еще не был одобрен FDA. Но этот человек и несколько других пациентов, которых он знал, опорожняли свои жидкие антибиотики в небулайзеры и вдыхали их в легкие. Мужчина сказал Смиту, что это помогает ему дышать и, кажется, быстрее уничтожает инфекции. И он был не один, как позже узнали Рэмси и Смит; от 3000 до 5000 пациентов с муковисцидозом вдыхали антибиотики внутривенно — опасная практика, потому что консерванты в составе внутривенного введения могли повредить их уже поврежденные легкие.

Идея аэрозольного распыления антибиотиков не была новой; Лерой Мэтьюз и Гарри Швахман уже предлагали эту идею. Однако они не смогли заставить его работать. Им не хватало технологии, чтобы превратить жидкий антибиотик в тончайший туман, необходимый для того, чтобы он глубоко проникал в маленькие дыхательные пути, где скрывались бактерии. Другие врачи тоже пытались, но результаты были противоречивыми, и испытания были небольшими. Так что попытки разработать аэрозольный антибиотик провалились.

Вернувшись из Бетесды, Смит рассказал Рэмси о том, что произошло. Он скептически относился к эффективности ингаляционных препаратов, но этот пациент был непреклонен в отношении их пользы, поэтому он чувствовал себя обязанным провести расследование.

До этого момента доза тобрамицина, необходимая для уничтожения легочных инфекций, рассчитывалась только для внутривенного применения. Прежде чем начать какое-либо испытание, Смит должен был выяснить, сколько вдыхаемого тобрамицина необходимо для того, чтобы сделать то же самое. Чтобы определить необходимую дозу, он обычно подвергал бактерии, растущие на чашке Петри, возрастающему диапазону концентраций. Но с пациентами с муковисцидозом дело обстояло сложнее, потому что заражающие их бактерии не были открыты, лежали на поверхности, как при любом инфицированном порезе на коже. Они также не были внутри легочной ткани — области, которая могла быть нацелена на внутривенные антибиотики. Эти бактерии были в дыхательных путях, смешанные с вязкой мокротой, которая обеспечивала слой защиты от препарата. И когда Смит собрал мокроту у пациента и попытался уничтожить все микробы в ней с помощью тобрамицина, он обнаружил, что это почти невозможно. Липкая мокрота, казалось, связывалась с лекарством и не давала ему достичь цели. Поэтому он продолжал увеличивать сумму. В конце концов, это сработало.

Когда Смит сказал Рэмси, что ему пришлось увеличить концентрацию антибиотика в двадцать пять раз, чтобы уничтожить микробы, она была потрясена. Тобрамицин принадлежал к гораздо большему семейству антибиотиков, называемых аминогликозидами, которые обычно вводились внутривенно в больнице. Препарат нужно было тщательно контролировать, потому что в больших дозах он вызывал глухоту и повреждение почек. Вливать в тело пациента дозу, которая была в двадцать пять раз более концентрированной, было явно слишком опасно. Тем не менее, если бы они могли ограничить действие препарата легкими, возможно, они смогли бы сохранить остальную часть тела в безопасности.

Распылить антибиотик, чтобы он попал глубоко в дыхательные пути, было непросто. Тобрамицин был слоном молекулы, и выяснить, как заставить его летать, было непросто. В больницах имелись машины размером с холодильник, которые можно было использовать для превращения жидкости в аэрозоль для ранних испытаний. Но если они будут успешными, пациентам понадобится портативное устройство для домашнего использования.

В конце 1986 года Смит прилетел в Бетесду и встретился с Бобом Биллом; ему понадобилось 1,6 миллиона долларов, чтобы завершить клинические испытания первой и второй фазы, чтобы убедиться, что препарат безопасен и эффективен при вдыхании. У него был еще один вопрос. Рэмси и Смит были врачами-исследователями и не занимались производством и продажей медицинских приборов. Таким образом, если эти испытания пройдут успешно, им понадобится помощь в определении компании, которая будет сотрудничать с ними в клинических испытаниях фазы III, найдет подходящий небулайзер для домашнего использования пациентами, а также коммерциализирует и продаст препарат.

Билл согласился немедленно финансировать Смита и Рэмси. Он также согласился закупить тобрамицин, необходимый для проведения испытания. Связавшись с Бобом Дресингом, Билл позвонил производителю препарата в Венгрию и заказал его на сумму 1 миллион долларов. Через несколько дней оба Боба забрали из аэропорта Ньюарка свой драгоценный груз — несколько килограммов белого порошка-и отвезли его обратно в штаб-квартиру CFF в Бетесде.

Вернувшись в Сиэтл, Смит и Рэмси координировали свои действия с семью центрами муковисцидоза по всей стране для проведения испытаний. Первая фаза I исследования, посвященная безопасности лекарств, началась в марте 1989 года. Чтобы избежать предвзятости, ни пациенты, ни их врачи, включая Рэмси и Смита, не знали, принимали ли их пациенты препарат или нет. Только несколько человек в штаб-квартире суда имели коды, которые показывали, какие пациенты получили то, что получили.

В ходе второго этапа исследования, в котором участвовал семьдесят один пациент, Рэмси в одиночку проверил, действительно ли препарат убивает микробы, уменьшает количество инфекций и либо не пускает пациентов в больницу, либо делает их пребывание в больнице более коротким или менее частым. Хотя Рэмси старалась не рассматривать своих пациентов во время испытания, она чувствовала, что лекарство действует.

Когда по прошествии двух лет аналитики закончили анализ данных, результаты оказались потрясающими. Вдыхаемый препарат оставался в дыхательных путях и не проникал в кровь, где мог вызвать побочные эффекты. Сообщений о потере слуха или повреждении почек не поступало. Препарат был безопасен и эффективен.

Как только результаты фазы II стали известны, Рэмси и Смит сказали Бобу Биллу, что они готовы планировать испытание фазы III и им понадобится коммерческий партнер, о котором они говорили.

Билл знал, что найти партнера будет нелегко. Это новое применение тобрамицина не было похоже на Манимейкер. Сам тобрамицин был одобрен для лечения пациентов с 1975 года, и генерические версии препарата уже были доступны, начиная с 1991 года. Кроме того, в настоящее время на рынке не было ни одного ингаляционного антибиотика — и хорошо, и плохо для потенциальных партнеров фармацевтической компании. Компания, взявшая на себя эту задачу и запатентовавшая новый препарат тобрамицина, в соответствии с законом об орфанных препаратах не будет иметь конкуренции с другими ингаляционными антибиотиками в течение семи лет. Но отсутствие аналогичных продуктов рассматривалось многими в отрасли как дурное предзнаменование. Возможно, другие уже пытались изготовить ингаляционный антибиотик и потерпели неудачу. Возможно, попытка создать этот продукт была пустой тратой денег. Кроме того, даже если все пойдет хорошо и появится аэрозольная версия тобрамицина, не было никакой гарантии, что рынок будет достаточно большим, чтобы сделать усилия стоящими. В конце концов, это была орфанная болезнь, поражающая менее 200 000 человек. Даже в рамках категории сирот, муковисцидоз был редким заболеванием, с только 30 000 потенциальных клиентов. Число пациентов, которым лекарство могло помочь, было невелико по сравнению с таким распространенным заболеванием, как хроническая обструктивная болезнь легких или ХОБЛ, от которой страдали около 16 миллионов американцев. Но Билла это не остановило. Он был полон решимости вовлечь промышленность в войну против муковисцидоза, потому что был предел тому, что могли сделать академические ученые, такие как Рэмси и Смит.

Genentech с самого начала открыла и разработала Пульмозим; фонд лишь помогал координировать и проводить испытания и продавать препарат. Но вдыхаемый тобрамицин был в значительной степени внутренним проектом. Поэтому, пока Рэмси и Смит работали над планами и логистикой для фазы III, Билл продвигал данные фазы II, надеясь зацепить компанию. Фонд уже профинансировал самую рискованную часть проекта — доклинические исследования, которые Смит провел в своей лаборатории, и первые два клинических испытания, которые доказали, что этот новый способ доставки антибиотика безопасен и эффективен. Все, что оставалось, по словам Рэмси и Смита, — это сформулировать препарат и протестировать его в небольшом небулайзере, который мог бы дозировать препарат в заключительной фазе III испытания.

Уилбур Ганц, генеральный директор нового стартапа под названием PathoGenesis, услышал об испытании Рэмси и заинтересовался коммерциализацией ингаляционного тобрамицина. Он признал, что сотрудничество с фондом будет выгодно для патогенеза; как только препарат будет одобрен, фонд также сможет помочь с маркетингом и распространением его среди пациентов — еще одна огромная экономия. Фармацевтические компании часто тратили столько же денег на маркетинг новых лекарств для врачей — через визиты продавцов, рекламу, конференции и корпоративах — сколько они тратили на фактические исследования, чтобы разработать их. Большинство пациентов, которые использовали бы ингаляционный тобрамицин, были замечены в клиниках муковисцидоза, поэтому не было никакой необходимости рекламировать. Семилетний исключительный период, гарантированный законом об орфанных лекарствах, плюс другие стимулы и налоговые льготы, которые сделали разработку орфанных лекарств более финансово приемлемой, также сделали коммерциализацию препарата привлекательной.

Ганс нанял охотника за головами, чтобы найти ученого, который работал с аэрозольными антибиотиками и имел некоторый опыт работы с муковисцидозом. Это был короткий список, который привел их к Брюсу Монтгомери стали ходовым товаром в возрасте тридцать шесть лет, когда он разработал и аэрозольный Пентамидин для предотвращения пневмоцистной пневмонии, большой убийца в начале эпидемии СПИДа в Сан-Франциско в 1983. Хотя одобрение препарата в 1989 году сделано Монтгомери чем-то в роде ночной знаменитостью, оно также  сделало его устаревшим в Университете Калифорнии, Сан-Франциско, где он провел последние пять с половиной лет. Он был пульмонологом, работающим в области ВИЧ, которому было поручено лечить пневмоцист, но его аэрозольный Пентамидин был настолько эффективен, что у него больше не было пациентов.

К сентябрю 1989 года Монтгомери приземлился в Genentech после разговора со своим другом Стивом Шаком, где, по просьбе Шака, он работал над ДНказой, позже известным как Pulmozyme. Монтгомери специализировался на трансляционной медицине: он брал фундаментальные научные открытия и выяснял, как перевести их в лекарство, которое можно было бы протестировать в клинических испытаниях. Он решил, как вводить белок ДНК с помощью небулайзера, создавая Пульмозим. Затем, работая вместе с Бонни Рэмси и другим исследователем из НИЗ, он разработал клиническое испытание фазы I, прежде чем приступить к работе над лекарством от астмы, Xolair, и совместно изобрел лекарство от псориаза под названием Raptiva.

Ганс нанял Монтгомери из Genentech 1 декабря 1993 года, чтобы подготовить ингаляционный тобрамицин к испытаниям фазы III. Но, прежде чем Patho-Genesis сможет начать работу над препаратом, необходимо решить еще несколько вопросов. Во-первых, Монтгомери должен был заключить соглашение между Рэмси, который представлял детский фонд Сиэтла, и Биллом, который представлял фонд. Фонд считал, что у них есть права на все данные клинических испытаний тобрамицина I и II фазы и на раннюю доклиническую работу, которую Арнольд Смит провел в лаборатории, потому что они заплатили за нее на сумму 2,6 миллиона долларов. Юристы детского центра Сиэтла утверждали, что данные принадлежат им, потому что Рэмси и Смит были их преподавателями, и они выполняли эту работу. Ни одна из групп не пошла бы на компромисс, а это означало, что патогенез не мог лицензировать работу и продвигаться вперед с испытанием фазы III.

Эти две группы находились в тупике в течение года, когда Монтгомери, после трех недель работы в компании, предложил Биллу и Рэмси, чтобы патогенез заплатил 5-процентный роялти с продаж, если лекарство поступит на рынок наполовину в детский, наполовину в Фонд. Его решение понравилось обеим сторонам. Гонорары были бы справедливым вознаграждением за все время, деньги и усилия, которые вложили дети Сиэтла и Фонд. Если бы препарат был одобрен и продажи были хорошими, обе стороны получили бы поток дохода, который они могли бы инвестировать в другие перспективные исследования. Запрос роялти в обмен на инвестиции был стандартной практикой в корпоративном мире. Запрос роялти в обмен на инвестиции был стандартной практикой в корпоративном мире. Но это был первый случай, когда некоммерческая организация здравоохранения собрала деньги через благотворительность и вложила их в коммерческую компанию в обмен на будущие гонорары.

Еще одним важным вопросом, который необходимо было решить сторонам, была цена. Монтгомери подсчитал, что только сырые количества тобрамицина, которые Рэмси использовала в своих испытаниях фазы II, обойдутся пациентам более чем в 60 000 долларов в год — без стандартной наценки, которую фармацевтическая компания наложила бы на продукт. Это было в эпоху, когда почти ни один препарат не стоил более 30 000 долларов в год.

Монтгомери заверил Ганса, что они могут сделать лечение менее дорогостоящим, частично найдя небулайзер, который доставлял лекарство в легкие более эффективно; те, которые Рэмси использовал в ранних испытаниях, доставляли только около 5 процентов лекарства. Один из новых, более эффективных небулайзеров на рынке сократит количество необходимого препарата, а также его стоимость. Монтгомери также пообещал найти производителя, который сделает препарат дешевле.

Последний вопрос заключался в том, что препарат, который Рэмси использовал в первых двух испытаниях, нужно было делать ежедневно для пациентов. Монтгомери нужно было создать стабильную рецептуру, которая могла бы выжить на аптечной полке до тех пор, пока не будет продана.

Решение всех этих проблем заняло около полутора лет. Но к 1995 году, чуть более чем через год после того, как FDA одобрило Пульмозим, патогенез был готов перейти к фазе III.

С инфраструктурой фонда и опытом Рамси и Смита Монтгомери знал, что клиническое испытание будет эффективным — два ученых могли бы возглавить программу после помощи в наборе пациентов. Поскольку тобрамицин был на рынке почти двадцать лет и его эффекты были хорошо изучены, исследование фазы III не должно было быть таким же большим, как исследование Пульмоцима.

Участие CFF было огромным преимуществом. В среднем в ходе испытаний лекарств половина назначенных испытательных площадок не набирает достаточного количества пациентов. Но поскольку фонд потратил десятилетия на развитие своей сети центров по уходу за больными, врачи этих центров быстро узнавали о любых клинических испытаниях муковисцидоза. И пациенты, и их семьи были готовы попробовать любое лекарство, которое могло бы улучшить их состояние. Пациенты в возрасте двенадцати лет понимали, что без участия в медицинских исследованиях невозможно создать новые лекарства. Многие сами просились на Пульмозим испытаний; другие в 1993 году только начали записываться на испытания генной терапии. Теперь нужно было попробовать потенциально более эффективный антибиотик.

Исследования фазы III начались в августе 1995 года, когда пациенты добровольно приняли участие в трехмесячном испытании в шестидесяти девяти центрах муковисцидоза по всей территории Соединенных Штатов, и вскоре Рэмси, Смит и команда из PathoGenesis признали, что это лекарство обеспечивает огромный скачок в качестве жизни пациентов. В некоторых случаях функция легких расширялась до 11 процентов — объем воздуха, эквивалентный паре банок содовой весом в восемь унций. В группе, получавшей лечение, было на 25% меньше обращений в больницу по сравнению с группой, получавшей плацебо, а для тех, кто попал в больницу, их пребывание в среднем составляло около пяти дней по сравнению с восемью членами группы плацебо. Когда анализировали мокроту участников, она содержала значительно меньше неприятных бактерий Pseudomonas aeruginosa — доказательство того, что препарат успешно уничтожал этих насекомых, как и предсказывали предыдущие эксперименты Смита.

Патогенез представил данные фазы III для ингаляционного раствора тобрамицина, который они назвали TOBI, в FDA 10 июля 1997 года, и препарат был одобрен в декабре 1997 года. Это была огромная веха для фонда и лично для Рэмси. Качество жизни ее пациентов резко улучшилось, и теперь они могли принимать антибиотики дома, в кругу семьи, а не проводить месяцы в больнице, привязанные к капельнице. Рэмси получила еще лучшую награду за все свои усилия, когда она столкнулась с матерью одного из своих пациентов, когда приводила студента-медика в клинику муковисцидоза. — “Я просто хочу поблагодарить вас, доктор Рэмси,” — сказала мать. — “Я хочу, чтобы Вы знали, что Вы и Тоби, которому вы помогли развиться, изменили жизнь моего ребенка и нашей семьи. Моя дочь сейчас дома и может быть нормальным ребенком”.

ГЛАВА 28

Ген — это лекарство

1989 -1991

Прогресс генной инженерии делает вполне возможным, что мы начнем проектировать наш собственный эволюционный прогресс. –Айзек Азимов

В 1989 году, когда и Пульмозим, и TOBI находились на ранних стадиях развития, Фонд муковисцидоза все больше вкладывал свои деньги в генную терапию, теперь, когда ген муковисцидоза был найден.

Генная терапия была совершенно новым подходом к лечению болезней. Идея состояла в том, чтобы дать больным людям с мутировавшими генами нормальную версию этого гена. В случае пациентов с муковисцидозом мутировавший ген CFTR не мог продуцировать функционирующий белок. Но если бы исследователи могли доставить здоровую версию гена CFTR к определенным клеткам в организме пациента, клетки могли бы использовать эти новые инструкции для создания рабочих белков CFTR. Если ген был доставлен в нужные клетки и оставался стабильным, эти инструкции могли оставаться в организме в течение многих лет. Этот процесс, в теории, был аналогичен старой поговорке о том, чтобы дать человеку рыбу, которая кормила его в течение дня, вместо того, чтобы научить его ловить рыбу, которая кормила бы его всю жизнь. Дать пациенту белок, такой как инсулин, было быстрым решением; дать пациенту ген давал организму инструкции, чтобы сделать сам белок.

Однако проблема с генной терапией заключалась в том, что в отличие от предоставления пациентам лекарства, капсула, наполненная порошком, жидкостью, которую можно проглотить, или инъекция инсулина, доставляющая гены, была сложной. Гены нельзя было инкапсулировать в таблетку и проглотить, потому что ферменты и кислоты в желудке разрушили бы ДНК. Их нужно было поместить в камеры, в которых они обычно были активны — как пакет, доставленный вручную. К счастью, природа разработала такой пакет: вирус.

В конце 1980-х годов наиболее перспективной стратегией генной терапии было использование специально разработанных новых вирусов в качестве средства доставки здоровой ДНК в клетки-мишени. Вирусы являются экспертами по захвату клеток, инъекции их собственного генетического материала и узурпации клеточного механизма для репликации и производства нового поколения вирусов. Так что ученым не состав